「2023년도 코로나19백신안전성및평가연구센터운영」

3차 분석질환 결과보고서

2024.3.28.

00. 만성폐쇄성폐질환 (New-onset Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)

▮Abstract

▶ 코로나19백신 접종 이후 신규 만성폐쇄성폐질환 발병에 관한 연구가 필요한 근거 제시. 역학적 분석을 통해 한국에서의 코로나19백신 접종에 따른 만성폐쇄성폐질환 발병에 관한 안전성 결과를 도출해내는 것이 필요함.

▶ 코로나19백신과 만성폐쇄성폐질환 발생 간의 연관성을 평가하기 위하여 국내 2011년 1월부터 2022년 9월(약 12년) 동안 만성폐쇄성폐질환의 발생추이를 확인하고, 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발병의 기대발생률과 실제발생률을 비교함. 또한 코호트 연구설계를 이용하여 코로나19백신 미접종자 대비 접종자에서의 신규 만성폐쇄성폐질환 발생률을 확인함.

▶ 연구결과 인구 10만명 당 조발생률은 2011년부터 2019년까지 유사하게 관찰되었으나, 2019년 112.05명에서 2020년 88.35명으로 낮아졌으며, 2021년 85.81명으로 감소하였음. 2011년부터 2019년까지의 데이터로 예측모델을 구성한 ARIMA 분석 시행 결과, 2020년-2022년의 만성폐쇄성폐질환의 기대발생률 대비 실제발생률의 비가 0.709 (0.704–0.715)으로서 이전에 비하여 감소한 것으로 파악됨.

▶ 코호트 연구 결과, 코로나19백신 접종군에서 미접종군 대비 만성폐쇄성폐질환 발생에 대한 발생률비(incidence rate ratio, IRR) (95% CI)는 0.40 (0.39–0.41)으로 유의하게 낮게 나타남.

Keywords: 코로나19백신, 만성폐쇄성폐질환, 코호트 연구

1. 만성폐쇄성폐질환 발생률 추이 분석

1) 분석방법

(1) 연구목적

○ 코로나19 백신 접종과 만성폐쇄성폐질환 발생의 잠재적 가능성을 평가하기 위해 만성폐쇄성폐질환 발생의 2011년부터 2019년까지(9년) 발생률 추세를 분석하여 2020-2022년의 기대발생률을 제시하고, 실제발생률과의 비교를 통해 백신 접종이 만성폐쇄성폐질환 발생에 영향을 주는지에 대해 확인하고자 함.

(2) 자료원

○ 본 연구에서는 통계청에서 KOSIS (KOrean Statistical Information Service)를 통해 제공되고 있는 연도별 주민등록연앙인구 자료와 국민건강보험공단의 청구데이터베이스(2002.01.01.~2023.09.30) 자료원을 활용하여 조사하였음.

(3) 연구대상

○ 2011년 1월부터 2022년 9월까지 월별 건강보험 청구자료 내에서 주상병 또는 제1부상병에 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 이후 1년 이내 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실을 방문한 경우로 정의하였음. 정의의 자세한 내용은 다음과 같음.

만성폐쇄성폐질환 발생 정의
정의	주상병 또는 제1부상병으로 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문한 환자 중 이후 1년 이내에 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물이 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 환자
ICD-10 code	J43[J43.0 제외], J44
만성폐쇄성폐질환 관련 약물	LAMAs, LABAs, ambroxol+LABA, LAMA/LABA, ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA, SAMAs, SABAs, SAMA+SABA, PDE-4 inhibitors, systemic beta agonists, corticosteroids, methylxanthine

○ 만성폐쇄성폐질환 발생의 정의를 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 이후 1년 이내 만성폐쇄성폐질환 진단으로 만성폐쇄성폐질환 관련 약물 처방이 있는 외래, 입원 또는 응급실을 방문한 경우로 설정함에 따라, 1년 이내 두 번의 만성폐쇄성폐질환 진단 중 첫 번째 진단이 포함된 연도의 결과로 나타나도록 함.

(4) 연구방법

○ 월별/연도별 발생 수

·사례 정의에 따라 2011년 1월부터 2022년 9월까지 new-onset COPD로 인한 외래ㆍ입원 건수 등을 산출

○ 조발생률 산출

·18세 이상 성인에서 new-onset COPD 진단의 연간 발생 수를 연도별 통계청 주민등록연앙인구로 나누어 인구 10만 명당 조발생률을 산출하였음.

○ 연령표준화율 산출

·18세 이상 성인에서 연간 성별 및 연령의 구조가 동일하다고 가정하였을 때 예상되는 발생률을 2021년 주민등록연앙인구를 표준인구로 사용하여 인구 10만 명당 성별연령표준화율을 산출하였음.

○ ARIMA 분석

·2011년 1월부터 2019년 2월까지의 월별 10만 명당 발생률을 측정 예측 모델을 구성하였고, 자기회귀통합이동평균(Autoregressive Integrated Moving average, ARIMA) 모델을 활용하여 관찰기간 내 예측 발생률과 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)을 산출하였음.

2) 분석결과

○ 월별 만성폐쇄성폐질환 발생률 추이

·2002년 1월 1일부터 2023년 9월 30일 동안 만성폐쇄성폐질환으로 진단받은 환자 4,166,421명 중 이전 9년 이내에 만성폐쇄성폐질환 질환력이 있는 환자 1,509,534명, 18세 미만 환자 62,673명, 만성폐쇄성폐질환 관련 약물 처방이 기록되지 않은 환자 1,336,487명을 제외하여 2011년 1월부터 2022년 9월 동안 만성폐쇄성폐질환으로 진단받은 신규 만성폐쇄성폐질환 발생 환자 1,257,727명을 확인하였음. 신규 만성폐쇄성폐질환 진단 및 약물 처방 이후 1년 이내에 만성폐쇄성폐질환 진단으로 만성폐쇄성폐질환 관련 약물을 처방받은 적이 없는 환자를 제외하여, 신규 만성폐쇄성폐질환 진단 및 약물 처방 이후 1년 이내에 만성폐쇄성폐질환 관련 약물 처방이 동반된 만성폐쇄성폐질환으로 진단받은 환자 623,596명을 확인하였음.

그림  만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 발생한 환자 flowchart

·월별 만성폐쇄성폐질환 발생 수는 2011년 1월 5,525명부터 2022년 9월 1,165명이며, 관찰기간동안 100,000명당 조발생률은 2022년 9월 2.48명부터 가장 높은 2013년 9월 87.72명이었음.

○ 연도별 만성폐쇄성폐질환 조발생률

·연도별 만성폐쇄성폐질환 조발생률은 2011년부터 2019년까지 유사하게 관찰되었으나, 2019년 112.05명에서 2020년 88.35명으로 낮아졌으며, 코로나 백신접종 시행 이전 2020년 88.35명과 백신접종 이후 2021년 85.81명으로 감소하였음.

○ 연도별 만성폐쇄성폐질환 성별연령표준화 발생률

·전체 대상자에서 연도별 만성폐쇄성폐질환 성별연령표준화 발생률은 2012년 212.53으로 가장 높았고, 코로나 백신접종 이후인 2021년 85.81로 가장 낮았음.

그림  연도별 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 조발생률

그림  연도별 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 성별연령표준화 발생률

표. 2011년 1월부터 2022년 9월까지 월별 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 발생 수, 조발생률 및 표준화발생률

(단위: 명, 명/100,000명)
연도 (연앙인구, 명)		1월	2월	3월	4월	5월	6월	7월	8월	9월	10월	11월	12월	계
2011년	발생수	5,525	4,930	5,327	5,215	5,428	4,813	3,921	3,978	4,437	5,361	4,382	3,494	56,811
(41,433,945)	조발생률1)	13.33	11.89	12.85	12.58	13.1	11.61	9.46	9.6	10.7	12.93	10.57	8.43	137.05
	표준화 발생률2)	17.46	15.91	17.14	16.79	17.29	15.39	12.49	12.63	13.94	16.68	13.58	10.83	180.11
2012년	발생수	9,862	9,269	7,849	7,017	6,232	5,114	4,377	4,081	4,125	4,950	4,278	2,457	69,611
(41,993,664)	조발생률1)	23.48	22.07	18.69	16.7	14.84	12.17	10.42	9.72	9.82	11.78	10.18	5.85	165.72
	표준화 발생률2)	30.06	28.51	24.10	21.42	18.94	15.66	13.45	12.51	12.50	15.01	12.98	7.40	212.53
2013년	발생수	7,685	6,124	6,485	5,933	5,193	4,150	4,222	3,781	3,734	4,351	3,943	2,526	58,127
(42,563,278.5)	조발생률1)	18.05	14.38	15.23	13.93	12.2	9.75	9.92	8.88	8.77	10.22	9.26	5.93	136.52
	표준화 발생률2)	22.57	18.08	19.25	17.53	15.34	12.24	12.51	11.11	10.96	12.75	11.58	7.38	171.30
2014년	발생수	6,732	6,823	6,037	5,066	4,698	4,069	4,084	3,875	4,024	3,828	3,801	2,610	55,647
(43,149,337.5)	조발생률1)	15.6	15.81	13.99	11.74	10.88	9.43	9.46	8.98	9.33	8.87	8.81	6.05	128.95
	표준화 발생률2)	19.07	19.48	17.24	14.45	13.33	11.64	11.63	11.04	11.38	10.71	10.65	7.30	157.92
2015년	발생수	7,157	5,587	6,733	5,542	4,725	3,564	3,555	3,638	3,733	4,058	3,780	2,657	54,729
(43,718,529.5)	조발생률1)	16.37	12.77	15.4	12.67	10.8	8.15	8.13	8.32	8.54	9.28	8.65	6.08	125.16
	표준화 발생률2)	19.56	15.29	18.45	15.16	12.88	9.73	9.71	9.84	10.13	10.97	10.16	7.13	149.02
2016년	발생수	6,897	6,183	6,185	5,149	4,934	4,328	3,971	4,582	3,865	3,752	3,711	2,600	56,157
(44,254,437)	조발생률1)	15.58	13.97	13.97	11.63	11.14	9.78	8.97	10.35	8.73	8.48	8.39	5.88	126.87
	표준화 발생률2)	18.07	16.20	16.28	13.52	12.93	11.36	10.41	11.80	10.07	9.81	9.72	6.71	146.87
2017년	발생수	6,360	4,917	5,351	5,049	4,663	4,324	3,938	3,929	3,647	2,981	3,434	2,069	50,662
(44,769,011.5)	조발생률1)	14.2	10.98	11.95	11.27	10.41	9.66	8.8	8.78	8.15	6.66	7.67	4.62	113.15
	표준화 발생률2)	16.07	12.43	13.53	12.78	11.77	10.90	9.97	9.89	9.20	7.50	8.61	5.19	127.86
2018년	발생수	7,557	4,370	5,042	4,670	4,765	4,089	3,943	3,818	3,155	3,819	3,914	2,170	51,312
(45,281,690.5)	조발생률1)	16.68	9.65	11.13	10.31	10.52	9.03	8.71	8.43	6.97	8.43	8.64	4.79	113.29
	표준화 발생률2)	18.35	10.63	12.25	11.34	11.59	9.92	9.53	9.21	7.62	9.22	9.45	5.20	124.31
2019년	발생수	6,811	4,378	4,887	4,937	4,879	3,926	4,336	3,799	3,768	3,749	3,691	2,148	51,309
(45,777,363.5)	조발생률1)	14.87	9.56	10.67	10.78	10.65	8.58	9.47	8.3	8.23	8.19	8.06	4.69	112.05
	표준화 발생률2)	15.84	10.19	11.38	11.49	11.36	9.15	10.09	8.86	8.75	8.71	8.58	4.97	119.37
2020년	발생수	6,908	4,340	3,414	3,124	3,389	3,581	3,504	3,116	2,995	2,744	2,488	1,233	40,836
(46,219,456)	조발생률1)	14.94	9.39	7.39	6.76	7.33	7.75	7.58	6.74	6.48	5.94	5.38	2.67	88.35
	표준화 발생률2)	15.42	9.68	7.62	6.96	7.56	8.00	7.82	6.95	6.68	6.13	5.54	2.75	91.09
2021년	발생수	4,578	3,637	4,320	3,827	3,501	3,730	3,376	3,331	3,088	2,729	2,639	1,256	40,012
(46,626,991)	조발생률1)	9.82	7.80	9.27	8.21	7.51	8.00	7.24	7.14	6.62	5.85	5.66	2.69	85.81
	표준화 발생률2)	9.82	7.80	9.27	8.21	7.51	8.00	7.24	7.14	6.62	5.85	5.66	2.69	85.81
2022년	발생수	4,763	3,541	3,984	3,944	3,935	3,774	3,187	2,590	1,165				30,883
(46,982,234.5)	조발생률1)	10.13	7.54	8.48	8.39	8.38	8.03	6.78	5.51	2.48				65.72
	표준화 발생률2)	9.85	7.32	8.24	8.16	8.13	7.80	6.59	5.36	2.41				63.85
1) 조발생률: 인구 10만명 당 조발생률(crude rate) 2) 표준화발생률: 인구 10만명 당 성별, 연령 표준화발생률

○ ARIMA 분석: 실제발생률/기대발생률

·예측된 모델에서 2020년 3월부터 2022년 9월까지 우리나라 전체 인구집단에서 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 기대발생률은 8.934건/100,000명/월, 해당기간 실제발생률은 6.338건/100,000명/월이었음. 예측값 대비 실제 관찰값의 발생률비는 0.709 (95% CI 0.704-0.715)로 유의한 차이를 나타내었음 (p <0.001).

그림  2020년 3월부터 2022년 9월까지 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 실제발생률과 기대발생률

표. 2020년 3월-2022년 9월 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 실제발생률과 기대발생률

환자정의	실제발생률*	기대발생률*	발생률비 (95% CI)	p-value
만성폐쇄성폐질환	6.338	8.934	0.709 (0.704–0.715)	<0.001
*: 단위: (/100,000명/month)

·또한 모든 성별, 연령별 세부군에서 기대발생률 대비 실제발생률이 낮았으며, 월별로 나누어 분석한 결과에서도 기간 중 모든 월에서 기대발생률 대비 실제발생률이 유의하게 낮게 나타남.

표. 2020년 3월-2022년 9월 만성폐쇄성폐질환 기대발생률과 실제발생률 (성별, 연령별)

환자정의	실제발생률*	기대발생률*	발생률비 (95% CI)	p-value
남성
18–29	0.465	0.556	0.734 (0.66-0.816)	< 0.001
30–39	0.816	1.217	0.555 (0.512-0.602)	< 0.001
40–49	2.177	1.621	0.649 (0.619-0.68)	< 0.001
50–59	6.872	3.166	0.63 (0.614-0.646)	< 0.001
60–69	21.368	8.366	0.725 (0.713-0.738)	< 0.001
70–79	43.522	16.713	0.734 (0.722-0.747)	< 0.001
80+	19.992	7.78	0.7 (0.683-0.718)	< 0.001
여성
18–29	0.336	0.634	0.605 (0.533-0.686)	< 0.001
30–39	0.537	1.47	0.442 (0.4-0.488)	< 0.001
40–49	0.92	3.357	0.567 (0.528-0.609)	< 0.001
50–59	2.26	10.913	0.714 (0.681-0.748)	< 0.001
60–69	5.261	29.458	0.629 (0.609-0.65)	< 0.001
70–79	10.921	59.284	0.653 (0.634-0.673)	< 0.001
80+	5.694	28.558	0.732 (0.708-0.757)	< 0.001
*: 단위: (/100,000명/month)

2. 연관성분석

1) 연구방법

(1) 연구목적 및 연구방법

우리나라 인구에서 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD)의 발생위험 평가를 위하여 코호트 연구(Cohort study)를 수행하였음.

(2) 자료원

질병관리청 코로나19 접종 등록 정보(2021.02.26.~2023.09.30.)와 국민건강보험공단의 청구 데이터베이스 연계 자료원(2002.01.01.~2023.09.30)을 활용함.

연계 자료원에서 활용 가능한 접종기록 및 의료이용 기록 가운데 분석에 필요한 정보를 추출하여 분석 데이터셋을 구축함.

(3) 연구대상

다음 조건을 모두 만족하는 환자를 연구대상으로 선정하였음.

· Index date 기준 행정연령(출생년도 기준)이 18세 이상인 성인

· 2021.02.26.~2022.03.31 사이 코로나19백신 접종기록 또는 의료기관 방문기록이 있는 환자

연구대상 가운데 다음 기준에 해당하는 사람은 제외하였음.

· 18세 미만 청소년

· Index date 이전 COPD 진단 기록이 있는 환자 (2002.01부터 Index date 이전)

· 전체 연구기간 중 코로나 감염 진단 기록이 있는 환자

· Index date에 사망한 환자

· 외국인, 코로나19 백신 임상시험 대상자

· 국외접종자(1,2차 접종 한 번이라도 국외 접종인 경우)

· 백신 접종 이력이 2차만 있거나(1차 접종정보 누락자; ex. 해외 접종자) 접종 간격 등이 권고사항과 너무 차이가 있는 경우(예; 1,2차 접종이 동일날짜 등)

· 기타 (Index date 이전 사망이 기록되는 등 자료 상의 논리적 오류 제거)

(4) Exposure

○ 접종군

본 연구에서는 2021년 2월 26일부터 2022년 3월 31일까지 코로나19 백신 접종을 노출로 정의하였음.

이때 분석대상 백신의 종류 및 세부사항은 다음과 같음.

제조회사	접종 차수	권장 접종 간격
모더나(Moderna)	2회	28일
옥스퍼드 대학-아스트라제네카(Oxford University- AstrAstraZenecaeneca)	2회	4~12주
얀센(Johnson&Johnson’s Janssen)	1회	-
화이자-바이오엔테크(Pfizer-BioNTech)	2회	21일 (~42일)
노바백스(Novavax)	2회	21일

○ 미접종군(비교군)

본 연구에서의 비교군은 백신 접종을 하지 않은 일반 인구로 정의하였음.

코호트 연구를 실시하기 위해 접종자의 접종일에 상응하는 미접종자의 index date가 필요하며, 노출 기간 중 가장 빠른 의료기관 방문(외래/입원/응급실 방문, 약물 처방)일을 기준으로 index date를 설정하였음.

성향점수에 성별, 연령군, 지역 등의 변수를 활용한 역확률가중치(Inverse Probability Treatment Weighting)를 부여하여 비교성을 확보한 인구를 비교대상으로 정의하였음.

(5) Outcome

본 연구에서는 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생 환자를 건강보험 청구자료 내에서 주상병 또는 모든 부상병에 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 이후 1년 이내 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실을 방문한 경우로 정의하였음. 정의의 자세한 내용은 다음과 같음.

만성폐쇄성폐질환 발생 정의
정의	주상병 또는 모든 부상병으로 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문한 환자 중 이후 1년 이내에 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물이 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 환자
ICD-10 code	J43[J43.0 제외], J44
만성폐쇄성폐질환 관련 약물	LAMAs, LABAs, ambroxol+LABA, LAMA/LABA, ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA, SAMAs, SABAs, SAMA+SABA, PDE-4 inhibitors, systemic beta agonists, corticosteroids, methylxanthine

(6) 추적관찰 종료 시점

만성폐쇄성폐질환 발생의 정의를 만성폐쇄성폐질환 진단명으로 약물 처방된 외래 또는 입원 이후 1년 이내 만성폐쇄성폐질환 진단으로 만성폐쇄성폐질환 관련 약물 처방을 받은 경우로 정의함에 따라, 1년 이내에 기록된 두 번의 만성폐쇄성폐질환 진단 중 첫 번째 진단을 만성폐쇄성폐질환 발생 시점으로 정의하였음.

추적관찰 종료 시점은 outcome 발생일, 사망일 또는 연구 종료일(2023.09.30.) 중 가장 빠른 시점으로 정의하였음.

(7) 분석방법

○ 성향점수 산출

백신을 접종받지 않은 군과 백신을 접종받은 군을 비교하기 위해 중요한 교란요인에 대하여 성향점수 가중치 방법을 활용할 수 있으며, 가중치 방법으로 IPTW를 적용함. IPTW에 사용된 변수는 다음과 같음.

· 성별

· 연령군 (18-29, 30-39,40-49, 50-59, 60-69, 70-79, ≥80)

· 건강보험 종류 (Health insurance, Medicaid aid)

· 지역 (Metropolitan city, Rural areas)

· 입원 유무

· Comorbidities

(Allergic rhinitis* [J30], Asthma† [J45, J46], Pulmonary tuberculosis‡ [A15, A16], Hypertension [I10, I11, I12, I13, I14, I15], Dyslipidemia [E78], Myocardial infarction, Congestive heart failure, Cerebrovascular disease, Chronic pulmonary disease except COPD, Chronic liver disease, Renal disease, Rheumatoid arthritis, AIDS/HIV, Malignancy, Metastatic solid tumor)

*2번 이상 진단, †Index date 이전 5년 이내 진단,

‡Index date 이전 10년 이내 진단

성향점수 가중치 부여에 대한 백신 접종군과 미접종군 간의 균형 정도를 확인하기 위해 Standardized mean difference (SMD)을 활용하였으며, 균형 잡힌 SMD의 수준은 절댓값 기준 0.1 이하로 정의함.

○ 기술분석

분석에 포함된 만성폐쇄성폐질환 진단 환자 연령, 성별, 지역, 건강보험 종류 등 인구사회학적 특성, 입원 유무와 기저질환에 대한 기술분석을 수행하였음.

관찰 기간 내 만성폐쇄성폐질환 발생 환자 수, index date로부터 발생까지의 기간에 대해 분석하였음.

○ 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 발생위험도 분석

코호트 연구설계를 기반으로 성향 점수를 활용하여 가중치 부여 후 가중치를 고려한 포아송 회귀모형을 적용하여 코로나19백신 접종군과 미접종군에서의 만성폐쇄성폐질환의 발생률을 비교함으로써 IRR과 95% CI를 산출하였음.

○ 소그룹분석(Subgroup analysis)

인구학적 특성 및 만성폐쇄성폐질환 발생에 영향을 미칠 수 있는 특성에 따라 군을 나누어 소그룹분석을 실시하였으며 이때 소그룹분석에 이용된 특성은 다음과 같음.

① 연령군 : 18-29세 / 30-39세 / 40-49세 / 50-59세 / 60-69세 / 70-79세 / 80세 이상

② 성별 : 남성 / 여성

③ 사회경제학적 수준 : 건강보험 가입자 / 의료급여 대상자

④ 지역 : 서울특별시 및 광역시 / 그 외 지역

⑤ 의료기관: 상급종합병원 / 종합병원

⑥ 기저질환 : Index date 이전 1년 이내 기저질환

· History of asthma1) [J45, J46]

· History of pulmonary tuberculosis2) [A15, A16]

· Allergic rhinitis3) [J30]

· Hypertension [I10, I11, I12, I13, I14, I15]

· Dyslipidemia [E78]

1) Index date 이전 5년 이내 진단 2) Index date 이전 10년 이내 진단,

3) 2번 이상 진단, 4)주상병 또는 제 1부상병

⑦ 동반상병지수 : Index date 이전 1년 이내 동반상병 및

동반상병지수(Charlson comorbidity index) 5점 이상과 미만

·Comorbidities (접종 이전 1년)

Myocardial infarction, Congestive heart failure,

Cerebrovascular disease, Chronic pulmonary disease except COPD, Chronic liver disease, Renal disease, Rheumatoid arthritis, AIDS/HIV,

Malignancy, Metastatic solid tumor

코로나19백신의 만성폐쇄성폐질환 발생에 대한 영향을 고려하여 index date로부터 관찰 종료 시점(사망, outcome 발생, 연구 종료일(2023.09.30.) 중 가장 빠른 일자)까지 접종한 백신의 차수 및 종류별 소그룹 분석을 실시하였음.

○ 민감도분석(Sensitivity analysis)

Latency period를 고려한 분석(민감도분석1)

·백신 접종 직후 발생한 만성폐쇄성폐질환에 대해 백신 이외의 요인이 원인일 가능성을 고려하여, 접종 직후의 기간을 제외한 분석을 수행하였음.

·코로나19백신 접종군과 미접종군의 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 분석에서 latency period를 7일, 14일, 30일로 설정하여 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생위험을 코로나19백신 미접종군에서의 발생률과 비교함으로써 IRR (95% CI)을 산출하였음.

결과 변수 정의에 대한 분석(민감도분석2)

·본 분석보다 보수적인 분석 조건을 설정하여 건강보험 청구자료 내에서 주상병 또는 모든 부상병에 만성폐쇄성폐질환으로 진단명으로 약물 처방 이후 1년 이내 만성폐쇄성폐질환 관련 약물을 2회 처방 받은 경우로 정의하였음.

·분석 대상 인구집단에 포함된 환자의 latency period를 적용하지 않거나, 7일, 14일, 30일로 설정하여 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생의 위험을 코로나19백신 미접종군에서의 발생률과 비교함으로써 IRR (95% CI)을 산출하였음.

코로나19 감염을 고려한 분석(민감도분석3)

·코로나19 감염의 만성폐쇄성폐질환 발생에 대한 영향을 고려하여, index date 이전 코로나19 감염 유무를 고려한 분석을 수행하였음.

·분석 대상 인구집단의 censoring은 사망, outcome 발생, 연구 종료일(2023.09.30.), 코로나19 감염일 중 가장 빠른 일자로 정의하였으며, 코로나19백신 접종군과 미접종군에서의 만성폐쇄성폐질환 발생 위험을 비교함으로써 IRR (95% CI)을 산출하였음.

3) 분석결과

(1) 연구대상자 산출

2021년 2월 26일부터 2022년 3월 31일 사이 코로나19백신 접종기록 또는 의료기관 방문 기록이 있는 index date 행정연령(출생년도 기준) 기준 18세 이상 성인은 4,470,750명이었음.

제외기준에 만족하는 사람을 제외한 관심 연구대상자인 코로나19백신 접종자는 21,256,114명, 미접종자는 1,346,937명이었음.

성향점수 가중치 부여 방법을 적용한 이후 코로나19백신 접종자는 22,612,193명, 미접종자는 22,736,111명이었음.

그림  코로나19백신과 만성폐쇄성폐질환 간 연관성 분석을 위한 연구대상자 선정 flowchart

(2) 기술분석

성향점수 가중치 부여 이전 연구대상자 코로나19백신 접종자 21,256,114명과 미접종자 1,346,937명, 성향점수 가중치 부여 이후 연구대상자 코로나19백신 접종자 22,612,193명과 미접종자 22,736,111명에 대한 연령, 성별 등 인구사회학적 특성에 따른 기술분석을 수행함.

성향점수 가중치 부여 이전 미접종군의 평균연령은 50.75세였으며, 남성의 비율이 47.3%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 50.58세였으며, 남성의 비율이 53.0%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군에서 4.5%, 접종군에서 0.0%로 확인되었음.

성향점수 가중치 부여 이후 미접종군의 평균연령은 50.79세였으며, 남성의 비율이 53.3%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 50.58세였으며, 남성의 비율이 52.6%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군과 접종군에서 각각 0.3%, 0.3%로 확인되었음.

표 만성폐쇄성폐질환 발생환자에서 propensity score weighting 이전과 이후의 인구학적 특성

	Before PS weighting					After PS weighting
	unvaccinated		vaccinated		SMD	unvaccinated		vaccinated		SMD
	N	(%)	N	(%)		N	(%)	N	(%)
	1,346,937	(100)	21,256,114	(100)		22,736,111	(100)	22,612,193	(100)
Age
Mean (SD)	50.75 (19.35)		50.58 (16.97)		-0.01	50.79 (70.84)		50.58 (17.65)		0.00
Median (IQR)	48 (35, 64)		52 (38, 62)			51 (38, 63)		51 (38, 62)
18–29	183,949	(13.7)	3,118,885	(14.7)	0.38	3,345,492	(14.7)	3,304,430	(14.6)	0.01
30–39	284,347	(21.1)	2,655,073	(12.5)		2,922,522	(12.9)	2,941,446	(13.0)
40–49	236,473	(17.6)	3,832,716	(18.0)		4,132,956	(18.2)	4,070,300	(18.0)
50–59	205,649	(15.3)	4,894,933	(23.0)		5,123,283	(22.5)	5,100,425	(22.6)
60–69	188,246	(14.0)	3,906,319	(18.4)		4,079,975	(17.9)	4,094,527	(18.1)
70–79	105,421	(7.8)	1,892,345	(8.9)		1,998,263	(8.8)	1,996,536	(8.8)
80+	142,852	(10.6)	955,843	(4.5)		1,133,619	(5.0)	1,104,527	(4.9)
Sex
Male	637,152	(47.3)	11,260,607	(53.0)	0.11	12,122,098	(53.3)	11,892,898	(52.6)	-0.01
Female	709,785	(52.7)	9,995,507	(47.0)		10,614,013	(46.7)	10,719,296	(47.4)
Insurance type
Health insurance	1,256,590	(93.3)	20,631,343	(97.1)	0.18	21,884,888	(96.3)	21,886,031	(96.8)	0.03
Medicaid aid	90,347	(6.7)	624,771	(2.9)		851,223	(3.7)	726,162	(3.2)
Region
Metropolitan city	621,953	(46.2)	9,313,094	(43.8)	-0.05	10,023,187	(44.1)	9,941,126	(44.0)	0.00
Rural areas	724,984	(53.8)	11,943,020	(56.2)		12,712,924	(55.9)	12,671,067	(56.0)
입원 유무 (코로나19백신 접종 날짜 기준)
Yes	60,150	(4.5)	8,610	(0.0)	-0.30	68,775	(0.3)	76,690	(0.3)	0.01
No	1,286,787	(95.5)	21,247,504	(100.0)		22,667,336	(99.7)	22,535,503	(99.7)
Comorbidities (접종 이전 1년)
Pulmonary tuberculosis (10년 이내 1회)	1,539	(0.1)	14,773	(0.1)	-0.01	19,725	(0.1)	16,331	(0.1)	-0.01
Asthma (5년 이내 2회)	9,658	(0.7)	306,332	(1.4)	0.07	415,062	(1.8)	315,784	(1.4)	-0.03
Allergic rhinitis (2회)	36,014	(2.7)	1,414,737	(6.7)	0.19	1,672,290	(7.4)	1,451,222	(6.4)	-0.04
Hypertension	229,861	(17.1)	5,056,033	(23.8)	0.17	5,722,742	(25.2)	5,292,151	(23.4)	-0.04
Dyslipidemia	181,763	(13.5)	5,199,125	(24.5)	0.28	5,720,121	(25.2)	5,383,430	(23.8)	-0.03
Charlson Comorbidity Index
Mean (SD)	0.55 (1.28)		0.56 (1.12)		0.01	0.63 (5.05)		0.56 (1.16)		-0.02
Median (IQR)	0 (0, 0)		0 (0, 1)			0 (0, 1)		0 (0, 1)
< 5	1,310,745	(97.3)	20,937,142	(98.5)	0.08	22,285,907	(98.0)	22,253,111	(98.4)	0.03
≥ 5	36,192	(2.7)	318,972	(1.5)		450,204	(2.0)	359,082	(1.6)
Myocardial infarction	6,625	(0.5)	97,662	(0.5)	0.00	118,169	(0.5)	104,569	(0.5)	-0.01
Congestive heart failure	31,134	(2.3)	371,950	(1.7)	-0.04	457,907	(2.0)	405,071	(1.8)	-0.02
Peripheral vascular disorders	47,930	(3.6)	1,198,009	(5.6)	0.10	1,421,676	(6.3)	1,247,163	(5.5)	-0.03
Cerebrovascular disease	57,105	(4.2)	731,728	(3.4)	-0.04	910,526	(4.0)	793,553	(3.5)	-0.03
Dementia	56,709	(4.2)	475,075	(2.2)	-0.11	605,259	(2.7)	538,239	(2.4)	-0.02
Chronic pulmonary disease except for COPD	41,694	(3.1)	803,417	(3.8)	0.04	1,024,949	(4.5)	845,092	(3.7)	-0.04
Rheumatic disease	10,631	(0.8)	244,495	(1.2)	0.04	294,986	(1.3)	255,461	(1.1)	-0.02
Peptic ulcer disease	42,044	(3.1)	1,156,305	(5.4)	0.11	1,327,379	(5.8)	1,198,002	(5.3)	-0.02
Mild liver disease	61,511	(4.6)	1,692,387	(8.0)	0.14	1,910,205	(8.4)	1,753,821	(7.8)	-0.02
Diabetes without chronic complication	104,113	(7.7)	2,327,936	(11.0)	0.11	2,657,318	(11.7)	2,435,552	(10.8)	-0.03
Diabetes with chronic complication	34,666	(2.6)	638,961	(3.0)	0.03	764,501	(3.4)	675,405	(3.0)	-0.02
Hemiplegia or paraplegia	12,388	(0.9)	54,349	(0.3)	-0.09	95,576	(0.4)	70,201	(0.3)	-0.02
Renal disease	18,915	(1.4)	191,175	(0.9)	-0.05	254,369	(1.1)	211,357	(0.9)	-0.02
Any malignancy	48,336	(3.6)	459,970	(2.2)	-0.09	585,990	(2.6)	510,009	(2.3)	-0.02
Moderate or severe liver disease	2,726	(0.2)	15,796	(0.1)	-0.03	20,538	(0.1)	18,764	(0.1)	0.00
Metastatic solid tumor	12,278	(0.9)	30,571	(0.1)	-0.11	51,654	(0.2)	44,641	(0.2)	-0.01
AIDS/HIV	268	(0.0)	6,433	(0.0)	0.01	7,380	(0.0)	6,699	(0.0)	0.00
Abbreviation: SMD, Standardized Mean Difference; AIDS/HIV, Acquired Immune Deficiency Syndrome/Human Immunodeficiency Virus

(3) 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 발생위험도 분석

코로나19백신 접종군과 미접종군에서 만성폐쇄성폐질환의 발생률을 비교하는 분석을 수행하였음.

코로나19백신 접종군에서 미접종군 대비 만성폐쇄성폐질환의 IRR (95% CI)은 0.40 (0.39–0.41)로 나타났음.

표 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 발생률 분석 결과

No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
64,065	24,332	51,262,012.04	48,678,897.52	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.41)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio

(4) 소그룹분석(Subgroup analysis)

성별, 연령군, 사회적경제학적 수준, 지역, 기저질환 등에 대한 코로나19백신 접종 이후 미접종군 대비 접종군의 만성폐쇄성폐질환 발생률 비교

·남성(IRR (95% CI), 0.39 (0.39–0.40))과 여성(IRR (95% CI), 0.42 (0.41–0.43)) 모두 1보다 낮은 IRR이 관찰되었음.

·모든 연령군에서 모두 유의하게 1보다 낮은 IRR (95% CI)을 확인할 수 있었음(18-29세 0.35 (0.30–0.40); 30-39세 0.29 (0.25–0.32); 40-49세 0.31 (0.29–0.34); 50-59세 0.28 (0.27–0.30); 60-69세 0.35 (0.34–0.36); 70-79세 0.37 (0.36–0.39); 80세 이상 0.51 (0.49–0.52))

표 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 소그룹분석(subgroup analysis) 결과

	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
Sex
Male	45,602	16,950	26,842,970.78	25,445,934.17	0.17	0.07	0.39 (0.39–0.40)
Female	18,464	7,381	24,419,041.26	23,232,963.35	0.08	0.03	0.42 (0.41–0.43)
Age
18–29	841	261	7,729,277.02	6,877,758.57	0.01	0.00	0.35 (0.30–0.40)
30–39	1,179	305	6,836,270.52	6,170,744.79	0.02	0.00	0.29 (0.25–0.32)
40–49	3,227	893	9,560,976.60	8,506,866.86	0.03	0.01	0.31 (0.29–0.34)
50–59	11,090	2,939	11,710,618.87	10,912,574.39	0.09	0.03	0.28 (0.27–0.30)
60–69	21,182	7,414	9,275,919.28	9,270,216.80	0.23	0.08	0.35 (0.34–0.36)
70–79	18,289	7,489	4,163,003.42	4,548,145.00	0.44	0.16	0.37 (0.36–0.39)
80+	8,257	5,031	1,985,946.32	2,392,591.11	0.42	0.21	0.51 (0.49–0.52)
Insurance type
Health insurance	59,020	21,804	49,386,268.15	47,140,550.16	0.12	0.05	0.39 (0.38–0.39)
Medicaid aid	5,045	2,527	1,875,743.88	1,538,347.36	0.27	0.16	0.61 (0.58–0.64)
Region
Metropolitan city	27,314	9,854	22,718,872.97	21,395,577.12	0.12	0.05	0.38 (0.37–0.39)
Rural areas	36,752	14,477	28,543,139.07	27,283,320.40	0.13	0.05	0.41 (0.40–0.42)
입원 유무
Yes	524	360	77,927.85	131,467.84	0.67	0.27	0.41 (0.36–0.47)
No	63,541	23,971	51,184,084.19	48,547,429.68	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.40)
Comorbidities
Pulmonary tuberculosis (10년 이내 1회)
Yes	460	191	37,268.53	33,566.18	1.23	0.57	0.46 (0.39–0.54)
No	63,605	24,141	51,224,743.51	48,645,331.34	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.41)
Asthma (5년 이내 2회)
Yes	9,195	3,046	894,384.76	678,899.59	1.03	0.45	0.44 (0.42–0.45)
No	54,870	21,285	50,367,627.27	47,999,997.93	0.11	0.04	0.41 (0.40–0.41)
Allergic rhinitis (2회)
Yes	15,871	4,292	3,776,305.82	3,174,225.82	0.42	0.14	0.32 (0.31–0.33)
No	48,194	20,040	47,485,706.22	45,504,671.70	0.10	0.04	0.43 (0.43–0.44)
Hypertension
Yes	31,919	12,489	12,715,349.09	11,701,995.42	0.25	0.11	0.43 (0.42–0.43)
No	32,146	11,843	38,546,662.95	36,976,902.10	0.08	0.03	0.38 (0.38–0.39)
Dyslipidemia
Yes	30,404	10,726	12,973,638.94	11,921,259.74	0.23	0.09	0.38 (0.38–0.39)
No	33,662	13,606	38,288,373.10	36,757,637.78	0.09	0.04	0.42 (0.41–0.43)
Charlson Comorbidity Index
< 5	58,673	22,377	50,517,897.94	47,934,757.93	0.12	0.05	0.40 (0.40–0.41)
≥ 5	5,392	1,955	744,114.10	744,139.59	0.72	0.26	0.36 (0.34–0.38)
Myocardial infarction
Yes	1,080	418	254,682.77	225,867.24	0.42	0.18	0.44 (0.39–0.49)
No	62,985	23,914	51,007,329.26	48,453,030.28	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.41)
Congestive heart failure
Yes	4,155	2,003	921,382.59	873,958.17	0.45	0.23	0.51 (0.48–0.54)
No	59,911	22,328	50,340,629.45	47,804,939.36	0.12	0.05	0.39 (0.39–0.40)
Peripheral vascular disorders
Yes	10,676	3,480	3,133,085.09	2,775,698.32	0.34	0.13	0.37 (0.35–0.38)
No	53,389	20,852	48,128,926.95	45,903,199.20	0.11	0.05	0.41 (0.40–0.42)
Cerebrovascular disease
Yes	6,176	2,851	1,906,297.75	1,724,348.81	0.32	0.17	0.51 (0.49–0.53)
No	57,889	21,480	49,355,714.28	46,954,548.71	0.12	0.05	0.39 (0.38–0.40)
Dementia
Yes	4,796	2,123	1,044,862.98	1,109,431.64	0.46	0.19	0.42 (0.40–0.44)
No	59,269	22,208	50,217,149.06	47,569,465.88	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.40)
Chronic pulmonary disease except for COPD
Yes	17,180	5,674	2,130,298.53	1,829,146.32	0.81	0.31	0.38 (0.37–0.40)
No	46,885	18,657	49,131,713.51	46,849,751.20	0.10	0.04	0.42 (0.41–0.42)
Rheumatic disease
Yes	1,853	645	671,445.01	559,387.66	0.28	0.12	0.42 (0.38–0.46)
No	62,212	23,687	50,590,567.02	48,119,509.86	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.41)
Peptic ulcer disease
Yes	9,328	2,837	2,864,959.14	2,623,095.31	0.33	0.11	0.33 (0.32–0.35)
No	54,737	21,495	48,397,052.90	46,055,802.21	0.11	0.05	0.41 (0.41–0.42)
Mild liver disease
Yes	10,978	3,431	4,172,362.83	3,827,814.86	0.26	0.09	0.34 (0.33–0.35)
No	53,087	20,900	47,089,649.21	44,851,082.66	0.11	0.05	0.41 (0.41–0.42)
Diabetes without chronic complication
Yes	15,307	5,390	5,793,682.46	5,351,289.04	0.26	0.10	0.38 (0.37–0.39)
No	48,758	18,942	45,468,329.58	43,327,608.48	0.11	0.04	0.41 (0.40–0.41)
Diabetes with chronic complication
Yes	5,461	1,932	1,627,617.44	1,482,404.17	0.34	0.13	0.39 (0.37–0.41)
No	58,604	22,400	49,634,394.60	47,196,493.36	0.12	0.05	0.40 (0.40–0.41)
Hemiplegia or paraplegia
Yes	368	288	193,816.18	131,273.23	0.19	0.22	1.16 (0.99–1.35)
No	63,697	24,043	51,068,195.86	48,547,624.29	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.40)
Renal disease
Yes	1,883	850	481,229.45	446,789.90	0.39	0.19	0.49 (0.45–0.53)
No	62,182	23,482	50,780,782.59	48,232,107.62	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.40)
Any malignancy
Yes	5,019	1,380	891,830.89	1,081,283.66	0.56	0.13	0.23 (0.21–0.24)
No	59,047	22,952	50,370,181.15	47,597,613.86	0.12	0.05	0.41 (0.41–0.42)
Moderate or severe liver disease
Yes	96	78	27,453.82	36,681.12	0.35	0.21	0.61 (0.45–0.82)
No	63,969	24,253	51,234,558.21	48,642,216.40	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.41)
Metastatic solid tumor
Yes	723	243	47,096.06	80,919.80	1.54	0.30	0.20 (0.17–0.23)
No	63,342	24,088	51,214,915.97	48,597,977.72	0.12	0.05	0.40 (0.39–0.41)
AIDS/HIV
Yes	0	5	16,407.35	14,197.65	–	0.04	–
No	64,065	24,326	51,245,604.69	48,664,699.87	0.13	0.05	0.40 (0.39–0.41)
Abbreviation: IRR, Incidence Rate Ratio; AIDS/HIV, Acquired Immune Deficiency Syndrome/Human Immunodeficiency Virus

코로나19백신 접종 차수 및 종류를 고려한 코로나19백신 접종 이후 미접종군 대비 접종군의 만성폐쇄성폐질환 발생률 비교

·코로나19백신 접종 차수 및 종류에 따른 분석 결과, 2차 접종과 3차 접종자에서 미접종자 대비 IRR (95% CI)은 0.41 (0.40–0.41), 0.43 (0.43–0.44)이었으나, 4차 접종에서의 IRR (95% CI)은 1.18 (1.07–1.30)로 증가하는 경향을 보임.

표 코로나19백신 접종 차수 및 종류별 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 소그룹분석(subgroup analysis) 결과

	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
백신 접종 정보	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
1차 접종
AZ	64,065	11,363	51,262,012.04	14,054,635.10	0.12	0.08	0.65 (0.63–0.66)
JAN	64,065	187	51,262,012.04	1,461,470.60	0.12	0.01	0.10 (0.09–0.12)
MOD	64,065	1,422	51,262,012.04	7,916,801.51	0.12	0.02	0.14 (0.14–0.15)
NOV	64,065	41	51,262,012.04	88,126.74	0.12	0.05	0.37 (0.28–0.51)
PFI	64,065	11,318	51,262,012.04	25,157,863.57	0.12	0.04	0.36 (0.35–0.37)
2차 접종
Overall	64,065	23,690	51,262,012.04	46,780,261.79	0.12	0.05	0.41 (0.40–0.41)
AZ&AZ	64,065	10,643	51,262,012.04	11,904,523.64	0.12	0.09	0.72 (0.70–0.73)
AZ&MOD	64,065	2	51,262,012.04	615.61	0.12	0.35	2.82 (0.75–10.67)
AZ&NOV	64,065	3	51,262,012.04	1,001.29	0.12	0.33	2.66 (0.91–7.79)
AZ&PFI	64,065	468	51,262,012.04	2,062,392.27	0.12	0.02	0.18 (0.17–0.20)
MOD&MOD	64,065	1,392	51,262,012.04	7,736,696.38	0.12	0.02	0.14 (0.14–0.15)
MOD&NOV	64,065	0	51,262,012.04	1,752.27	0.12	–	–
MOD&PFI	64,065	6	51,262,012.04	102,995.36	0.12	0.01	0.05 (0.02–0.11)
NOV&NOV	64,065	21	51,262,012.04	42,872.02	0.12	0.05	0.40 (0.26–0.61)
PFI&MOD	64,065	0	51,262,012.04	302.99	0.12	–	–
PFI&NOV	64,065	1	51,262,012.04	4,077.55	0.12	0.03	0.20 (0.03–1.39)
PFI&PFI	64,065	11,154	51,262,012.04	24,922,808.78	0.12	0.04	0.36 (0.35–0.37)
3차 접종
Overall	64,065	20,922	51,262,012.04	38,508,633.14	0.12	0.05	0.43 (0.43–0.44)
AZ&AZ&MOD	64,065	7,136	51,262,012.04	7,864,545.07	0.12	0.09	0.73 (0.71–0.74)
AZ&AZ&NOV	64,065	7	51,262,012.04	7,166.12	0.12	0.10	0.81 (0.39–1.68)
AZ&AZ&PFI	64,065	2,712	51,262,012.04	3,585,018.21	0.12	0.08	0.61 (0.58–0.63)
AZ&PFI&MOD	64,065	1	51,262,012.04	18,617.78	0.12	0.01	0.05 (0.01–0.31)
AZ&PFI&NOV	64,065	0	51,262,012.04	1,025.82	0.12	–	–
AZ&PFI&PFI	64,065	380	51,262,012.04	1,915,111.68	0.12	0.02	0.16 (0.14–0.18)
JAN&JAN	64,065	4	51,262,012.04	17,987.48	0.12	0.02	0.18 (0.07–0.48)
JAN&MOD	64,065	126	51,262,012.04	1,096,168.10	0.12	0.01	0.09 (0.08–0.11)
JAN&NOV	64,065	0	51,262,012.04	1,041.53	0.12	–	–
JAN&PFI	64,065	37	51,262,012.04	261,093.87	0.12	0.01	0.11 (0.08–0.16)
MOD&MOD&MOD	64,065	944	51,262,012.04	4,697,182.62	0.12	0.02	0.16 (0.15–0.17)
MOD&MOD&NOV	64,065	1	51,262,012.04	11,969.59	0.12	0.01	0.07 (0.01–0.47)
MOD&MOD&PFI	64,065	34	51,262,012.04	210,342.65	0.12	0.02	0.13 (0.09–0.18)
MOD&PFI&MOD	64,065	0	51,262,012.04	4,337.54	0.12	–	–
MOD&PFI&PFI	64,065	0	51,262,012.04	5,238.67	0.12	–	–
PFI&PFI&MOD	64,065	23	51,262,012.04	89,946.85	0.12	0.03	0.21 (0.14–0.31)
PFI&PFI&NOV	64,065	6	51,262,012.04	24,711.28	0.12	0.03	0.20 (0.09–0.44)
PFI&PFI&PFI	64,065	9,509	51,262,012.04	18,696,478.04	0.12	0.05	0.41 (0.40–0.42)
4차 접종
Overall	64,065	390	51,262,012.04	264,712.25	0.12	0.15	1.18 (1.07–1.30)
AZ&AZ&MOD&MOD	64,065	24	51,262,012.04	15,561.92	0.12	0.16	1.26 (0.85–1.87)
AZ&AZ&MOD&PFI	64,065	8	51,262,012.04	3,318.61	0.12	0.25	2.04 (1.04–4.00)
AZ&AZ&PFI&PFI	64,065	246	51,262,012.04	185,973.33	0.12	0.13	1.06 (0.93–1.20)
AZ&PFI&PFI&PFI	64,065	8	51,262,012.04	11,794.54	0.12	0.07	0.57 (0.29–1.12)
JAN&MOD&MOD	64,065	0	51,262,012.04	240.73	0.12	–	–
JAN&PFI&PFI	64,065	0	51,262,012.04	415.21	0.12	–	–
MOD&MOD&MOD&MOD	64,065	0	51,262,012.04	828.26	0.12	–	–
PFI&PFI&PFI&PFI	64,065	102	51,262,012.04	45,840.78	0.12	0.22	1.77 (1.46–2.15)
Abbreviation: AZ, Oxford University- AstraZeneca; JAN, Johnson&Johnson’s Janssen; MOD, Moderna; NOV, Novavax; PFI, Pfizer-BioNTech; IRR, Incidence rate ratio

(5) 민감도분석(Sensitivity analysis)

Latency period를 고려한 분석(민감도분석1)

·코로나19백신 접종군과 미접종군의 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 분석에서 latency period를 다르게 설정(7일, 14일, 30일)하여 민감도 분석을 수행하였음.

·Latency period 7일, 14일, 30일에서 미접종자 대비 IRR (95% CI)은 각각 0.41 (0.40–0.41), 0.42 (0.42–0.43), 0.45 (0.44–0.46)이었음.

표 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 분석 – 민감도분석1

Latency period	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
COPD 진단 이후 1년 이내 COPD 진단 및 약물 처방 1회
7 days	62,079	24,084	51,261,988.28	48,678,894.29	0.12	0.05	0.41 (0.40–0.41)
14 days	59,124	23,783	51,261,904.77	48,678,885.41	0.12	0.05	0.42 (0.42–0.43)
30 days	53,696	22,909	51,261,563.78	48,678,831.82	0.10	0.05	0.45 (0.44–0.46)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio; COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease

결과 변수 정의에 대한 분석(민감도분석2)

·만성폐쇄성폐질환 진단으로 약물 처방 받은 후 1년 이내 만성폐쇄성폐질환 진단으로 약물을 2회 처방받은 경우, latency period를 다르게 설정(7일, 14일, 30일)하여 만성폐쇄성폐질환 발생의 위험을 코로나19백신 미접종군에서의 발생률과 비교함.

·Latency period를 적용하지 않거나, 7일, 14일, 30일에서 미접종자 대비 IRR (95% CI)은 각각 0.38 (0.37–0.38), 0.39 (0.38–0.39), 0.40 (0.39–0.41), 0.43 (0.42–0.44)이었음.

표 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 분석 – 민감도분석2

Latency period	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
COPD 진단 이후 1년 이내 COPD 진단 및 약물 처방 2회
0 day	31,733	11,309	51,300,910.58	48,697,621.13	0.06	0.02	0.38 (0.37–0.38)
7 days	30,599	11,189	51,300,897.48	48,697,619.57	0.06	0.02	0.39 (0.38–0.39)
14 days	29,214	11,049	51,300,859.16	48,697,615.36	0.06	0.02	0.40 (0.39–0.41)
30 days	26,279	10,645	51,300,676.91	48,697,590.83	0.05	0.02	0.43 (0.42–0.44)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio; COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease

코로나19 감염을 고려한 분석(민감도분석3)

·민감도분석3의 연구대상자 산출

2021년 2월 26일부터 2022년 3월 31일 사이 코로나19백신 접종기록 또는 의료기관 방문 기록이 있는 index date 행정연령(출생년도 기준) 기준 18세 이상 성인 4,470,750명중 이전 만성폐쇄성폐질환 과거력 등 제외기준에 해당하는 대상자(이전 분석과 비교하여, 이전 코로나 감염력이 있는 환자는 제외하지 않음)를 제외한 코로나19백신 접종자는 38,292,808명, 미접종자는 2,137,107명 이었음.

성향점수 가중치 부여 방법을 적용한 이후 코로나19백신 접종자는 40,444,086명, 미접종자는 40,726,104명이었음.

그림  코로나19 감염을 고려한 분석을 위한 연구대상자 선정 flowchart

·민감도분석3의 기술분석

성향점수 가중치 부여 이전 연구대상자 코로나19백신 접종자 38,292,808명과 미접종자 2,137,107명, 성향점수 가중치 부여 이후 연구대상자 코로나19백신 접종자 40,444,086명과 미접종자 40,726,104명에 대한 연령, 성별 등 인구사회학적 특성에 따른 기술분석을 수행함.

성향점수 가중치 부여 이전 미접종군의 코로나19 감염 발생한 비율은 0.5%이었으며, 접종군 발생한 비율은 0.5%이었음. 성향점수 가중치 부여 이후 미접종군의 코로나 감염 발생한 비율은 0.5%이었으며, 접종군의 코로나 감염 발생한 비율은 0.5%이었음.

성향점수 가중치 부여 이전 미접종군의 평균연령은 48.16세였으며, 남성의 비율이 44.4%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 48.09세였으며, 남성의 비율이 49.4%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군에서 4.2%, 접종군에서 0.0%로 확인되었음.

성향점수 가중치 부여 이후 미접종군의 평균연령은 48.29세였으며, 남성의 비율이 49.9%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 48.09세였으며, 남성의 비율이 49.1%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군과 접종군에서 각각 0.3%, 0.3%로 확인되었음.

표 이전 코로나19 감염력이 있는 환자를 포함한 만성폐쇄성폐질환 발생환자에서 propensity score weighting 이전과 이후의 인구학적 특성

	Before PS weighting					After PS weighting
	unvaccinated		vaccinated		SMD	unvaccinated		vaccinated		SMD
	N	(%)	N	(%)		N	(%)	N	(%)
	2,137,107	(100)	38,292,808	(100)		40,726,104	(100)	40,444,086	(100)
Age
Mean (SD)	48.16 (18.94)		48.09 (17.16)		0.00	48.29 (75.57)		48.09 (17.73)		0.00
Median (IQR)	44 (33, 61)		48 (34, 61)			48 (34, 61)		48 (34, 61)
18–29	341,444	(16.0)	6,981,375	(18.2)	0.37	7,441,431	(18.3)	7,324,182	(18.1)	0.01
30–39	533,036	(24.9)	5,813,026	(15.2)		6,310,578	(15.5)	6,348,844	(15.7)
40–49	385,602	(18.0)	7,270,015	(19.0)		7,798,107	(19.1)	7,657,223	(18.9)
50–59	289,136	(13.5)	7,779,310	(20.3)		8,116,492	(19.9)	8,068,175	(19.9)
60–69	261,899	(12.3)	6,133,749	(16.0)		6,361,157	(15.6)	6,395,713	(15.8)
70–79	140,105	(6.6)	2,883,296	(7.5)		3,018,488	(7.4)	3,022,086	(7.5)
80+	185,885	(8.7)	1,432,037	(3.7)		1,679,851	(4.1)	1,627,863	(4.0)
코로나19 감염 유무
Yes	10,043	(0.5)	175,592	(0.5)	0.00	186,075	(0.5)	185,181	(0.5)	0.00
No	2,127,064	(99.5)	38,117,216	(99.5)		40,540,029	(99.5)	40,258,905	(99.5)
Sex
Male	948,582	(44.4)	18,931,253	(49.4)	0.10	20,314,226	(49.9)	19,874,267	(49.1)	-0.01
Female	1,188,525	(55.6)	19,361,555	(50.6)		20,411,878	(50.1)	20,569,819	(50.9)
Insurance type
Health insurance	2,013,326	(94.2)	37,281,303	(97.4)	0.16	39,361,696	(96.6)	39,291,951	(97.2)	0.03
Medicaid aid	123,781	(5.8)	1,011,505	(2.6)		1,364,408	(3.4)	1,152,135	(2.8)
Region
Metropolitan city	996,689	(46.6)	17,019,050	(44.4)	-0.04	18,198,199	(44.7)	18,023,682	(44.6)	0.00
Rural areas	1,140,418	(53.4)	21,273,758	(55.6)		22,527,905	(55.3)	22,420,404	(55.4)
입원 유무 (코로나19백신 접종 날짜 기준)
Yes	90,619	(4.2)	18,633	(0.0)	-0.29	109,595	(0.3)	122,758	(0.3)	0.01
No	2,046,488	(95.8)	38,274,175	(100.0)		40,616,509	(99.7)	40,321,328	(99.7)
Comorbidities (접종 이전 1년)
Pulmonary tuberculosis (10년 이내 1회)	2,019	(0.1)	24,441	(0.1)	-0.01	31,469	(0.1)	26,527	(0.1)	0.00
Asthma (5년 이내 2회)	14,552	(0.7)	560,223	(1.5)	0.08	778,696	(1.9)	574,569	(1.4)	-0.04
Allergic rhinitis (2회)	60,458	(2.8)	2,767,079	(7.2)	0.20	3,263,609	(8.0)	2,828,080	(7.0)	-0.04
Hypertension	319,537	(15.0)	8,012,608	(20.9)	0.16	9,068,075	(22.3)	8,341,887	(20.6)	-0.04
Dyslipidemia	264,190	(12.4)	8,570,205	(22.4)	0.27	9,415,429	(23.1)	8,837,744	(21.9)	-0.03
Charlson Comorbidity Index
Mean (SD)	0.48 (1.2)		0.52 (1.08)		0.03	0.59 (5.19)		0.52 (1.11)		-0.02
Median (IQR)	0 (0, 0)		0 (0, 1)			0 (0, 1)		0 (0, 1)
< 5	2,089,083	(97.8)	37,771,949	(98.6)	0.07	39,993,695	(98.2)	39,871,760	(98.6)	0.03
≥ 5	48,024	(2.2)	520,859	(1.4)		732,409	(1.8)	572,326	(1.4)
Myocardial infarction	9,283	(0.4)	150,736	(0.4)	-0.01	184,038	(0.5)	160,482	(0.4)	-0.01
Congestive heart failure	43,010	(2.0)	589,212	(1.5)	-0.04	720,535	(1.8)	634,579	(1.6)	-0.02
Peripheral vascular disorders	66,632	(3.1)	1,918,591	(5.0)	0.10	2,258,847	(5.5)	1,986,535	(4.9)	-0.03
Cerebrovascular disease	80,691	(3.8)	1,196,006	(3.1)	-0.04	1,493,262	(3.7)	1,282,324	(3.2)	-0.03
Dementia	79,474	(3.7)	836,352	(2.2)	-0.09	1,102,433	(2.7)	927,143	(2.3)	-0.03
Chronic pulmonary disease except for COPD	61,396	(2.9)	1,483,623	(3.9)	0.06	1,914,997	(4.7)	1,544,514	(3.8)	-0.04
Rheumatic disease	17,043	(0.8)	433,237	(1.1)	0.03	520,064	(1.3)	450,730	(1.1)	-0.02
Peptic ulcer disease	63,264	(3.0)	2,033,723	(5.3)	0.12	2,355,330	(5.8)	2,096,738	(5.2)	-0.03
Mild liver disease	90,272	(4.2)	2,873,326	(7.5)	0.14	3,242,569	(8.0)	2,963,625	(7.3)	-0.02
Diabetes without chronic complication	145,913	(6.8)	3,722,727	(9.7)	0.11	4,251,046	(10.4)	3,873,794	(9.6)	-0.03
Diabetes with chronic complication	48,102	(2.3)	993,482	(2.6)	0.02	1,183,572	(2.9)	1,043,897	(2.6)	-0.02
Hemiplegia or paraplegia	18,826	(0.9)	108,328	(0.3)	-0.08	188,777	(0.5)	130,576	(0.3)	-0.02
Renal disease	27,065	(1.3)	310,955	(0.8)	-0.04	409,343	(1.0)	340,262	(0.8)	-0.02
Any malignancy	65,727	(3.1)	799,077	(2.1)	-0.06	986,939	(2.4)	866,314	(2.1)	-0.02
Moderate or severe liver disease	3,385	(0.2)	24,972	(0.1)	-0.03	31,711	(0.1)	28,589	(0.1)	0.00
Metastatic solid tumor	15,020	(0.7)	52,298	(0.1)	-0.09	82,025	(0.2)	68,462	(0.2)	-0.01
AIDS/HIV	384	(0.0)	10,620	(0.0)	0.01	12,600	(0.0)	11,020	(0.0)	0.00
Abbreviation: SMD, Standardized Mean Difference; AIDS/HIV, Acquired Immune Deficiency Syndrome/Human Immunodeficiency Virus

·민감도분석3의 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환(new-onset COPD) 발생위험도 분석

코로나19백신 접종군과 미접종군에서 만성폐쇄성폐질환의 발생률을 비교하는 분석을 수행하였음.

코로나19백신 접종군에서 미접종군 대비 만성폐쇄성폐질환의 IRR (95% CI)은 0.39 (0.39–0.40)로 나타났음.

코로나19 감염 유무에 따른 코로나19백신 접종군과 미접종군에서 만성폐쇄성폐질환의 발생률은 코로나 감염이 발생한 군에서 IRR (95% CI)은 0.34 (0.27–0.43)이었으며, 코로나 발생하지 않은 군에서 IRR (95% CI)은 0.39 (0.39–0.40)이었음.

표 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 발생률에 대한 분석 – 민감도분석3

	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
Overall	98,691	33,101	72,901,451.92	62,230,628.02	0.14	0.05	0.39 (0.39–0.40)
코로나19 감염 유무
Yes	301.5	96.4	406,125.21	382,843.87	0.07	0.03	0.34 (0.27–0.43)
No	98,389.7	33,004.9	72,495,326.72	61,847,784.14	0.14	0.05	0.39 (0.39–0.40)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio

3. 문헌고찰 및 인과성 검토

가. 국내외 문헌고찰

○ 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환

터키의 단일기관 병원 정보를 활용한 후향적 코호트 연구로 152명의 만성폐쇄성폐질환 환자에서 백신 접종을 완료한 환자의 70.5%, 백신 접종을 완료하지 않은 환자의 55.3%가 만성폐쇄성폐질환의 악화를 보였으며, 백신 접종을 완료한 경우 만성폐쇄성폐질환 악화 횟수가 더 많아짐을 확인함.

번호	저자 (발행연도)	주요내용
1	Tugce Sahin Ozdemirel et al. (2022)1)	터키 내 단일기관 병원 정보를 활용한 후향적 코호트 연구는 만성폐쇄성폐질환 환자의 악화 감소에 대한 코로나19 백신 접종의 역할을 조사하고자 하였음. 만성폐쇄성질환 관련 정기 외래 진료를 최소 한번 이상 받은 만성폐쇄성질환 환자 152명을 대상으로 수행한 결과, 백신 접종을 완료한 환자의 70.5%, 백신 접종을 완료하지 않은 환자의 55.3%가 만성폐쇄성폐질환의 악화를 보였으며, 백신 접종을 완료한 경우 만성폐쇄성폐질환 악화 횟수가 더 많아짐이 확인되었음.

국내외 코로나19백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환의 발생과 관련된 연구로 코로나19와 만성폐쇄성폐질환 악화에 대한 연구결과는 다수 확인되었으나, 새로운 만성폐쇄성폐질환의 발생(new-onset COPD)에 대한 연구는 다소 부족한 상황임을 확인하였음.

1. 기전적 근거(mechanistic evidence) 문헌 평가

번호	저자, 발행연도	주요내용
1	Momicilo Durdevic et al. (2021)2)	코로나19 mRNA 백신 투여 이후 만성폐쇄성폐질환이 악화된 첫 번째 증례가 보고됨. 76세 남성환자에서 mRNA-1273 (Moderna) 2차 백신 접종 이후 24시간 이내 발열과 호흡 곤란으로 응급실에 방문하였으며, 해당 환자는 중증 COPD, 만성 저 산소성호흡 부전을 포함하여 발열 및 호흡 곤란을 보이는 질환들에 대한 이력이 있음. 본 증례는 백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환 악화 가능성 제시함.

2. 역학적 근거(epidemiologic evidence) 문헌 평가

번호	저자, 발행연도	주요내용
1	Tugce Sahin Ozdemirel et al. (2022)1)	터키 내 단일기관 병원 정보를 활용한 후향적 코호트 연구는 만성폐쇄성폐질환 환자의 악화 감소에 대한 코로나19 백신 접종의 역할을 조사하고자 하였음. 만성폐쇄성질환 관련 정기 외래 진료를 최소 한번 이상 받은 만성폐쇄성질환 환자 152명을 대상으로 수행한 결과, 백신 접종을 완료한 환자의 70.5%, 백신 접종을 완료하지 않은 환자의 55.3%가 만성폐쇄성폐질환의 악화를 보였으며, 백신 접종을 완료한 경우 만성폐쇄성폐질환 악화 횟수가 더 많아짐이 확인되었음.
2	Simon Xiwen Qin et al. (2024)3)	만성 호흡기 질환인 COPD와 천식을 앓고 있는 인구를 대상으로 홍콩의 전자의료기록을 사용하여 2회, 3회, 4회 백신 접종 후 호흡 악화와 medium term 효과를 평가한 최초의 연구임. 2021년 2월 23일부터 2022년 11월 30일까지COPD,천식 또는 COPD와 천식 모두 앓고 있으며, 심각한 호흡 악화로 입원한 성인을 대상으로 SCCS 연구를 수행함. COPD 및 천식 환자에서 코로나19백신(CoronaVac, BNT162b2)접종 후 호흡 악화 위험이 증가하지 않은 것으로 확인됨.

3. 인과성 평가 프레임워크 적용 결과

구분	평가 결과
기전적 평가	Strong		Inter- mediate		Low- Inter- mediate		Weak		Lacking
	코로나 19 백신 접종 후 만성폐쇄성폐질환의 악화에 대한 Case report가 보고된 바 있으나, COPD 발생의 생물학적 기전이 제시되지는 않음 (Lacking).
역학적 평가	High (increased risk)	High (decreased risk or no effect)		Moderate (increased risk)		Moderate (decreased risk or no effect)		Limited		Insufficient
	홍콩의 전자의료기록 기반 SCCS 연구결과, COPD 악화 위험이 증가되지 않음. 백신 접종 후 부작용으로서 만성폐쇄성폐질환의 새로운 발생위험을 평가한 본 연구 결과 코로나19 미접종군 대비 접종군에서 만성폐쇄성폐질환의 IRR (95% CI)은 0.40 (0.40–0.41)로 유의하게 낮은 결과를 보였으나, 만성폐쇄성폐질환 발생에 대한 그 외 다른 역학적 연구보고는 없음 (Limited).
인과성 평가	(CS) Evidence convincingly supports a causal relationship 근거가 인과관계를 설득력 있게 뒷받침함
	(FA) Evidence favors acceptance of a causal relationship 근거가 인과관계의 수용을 선호함
	(I) Evidence is inadequate to accept or reject a causal relationship 근거가 인과관계를 인정하거나 거부하기에 부적절함
	(FR) Evidence favors rejection of a causal relationship 근거가 인과관계의 거부를 선호함
	기전적 평가 결과와 역학적 평가 결과를 종합하여 백신 유해사례 인과성 평가 프레임워크를 적용하였을 때, 코로나19백신이 만성폐쇄성폐질환의 발생을 예방하는 방향으로의 인과성은 관련성의 근거가 인과관계를 인정하거나 거부하기에 부적절하다(Evidence is inadequate to accept or reject a causal relationship)고 평가할 수 있음.

1) Ozdemirel, Tugce Sahin, et al. "Evaluation of the Effect of COVID-19 Vaccination on Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Single-Center Study." Cureus 14.12 (2022).

2) Durdevic, Momcilo, et al. "Acute COPD exacerbation after the second dose of COVID-19 vaccine." Chest 160.4 (2021): A1760.

3) Qin, Simon Xiwen, et al. "Effectiveness and Respiratory Adverse Events Following Inactivated and mRNA COVID-19 Vaccines in Patients with COPD and Asthma: A Chinese Population-Based Study." Drug Safety 47.2 (2024): 135-146.