「2023년도 코로나19백신안전성및평가연구센터운영」

3차 분석질환 결과보고서

2024.3.28.

00. 천식 (New-onset asthma)

▮Abstract

▶ 코로나19백신 접종 이후 신규 천식 발병에 관한 연구가 필요한 근거 제시. 역학적 분석을 통해 한국에서의 코로나19백신 접종에 따른 천식 발병에 관한 안전성 결과를 도출해내는 것이 필요함.

▶ 코로나19백신과 천식 발생 간의 연관성을 평가하기 위하여 국내 2011년 1월부터 2022년 9월(약 12년) 동안 천식 발생추이를 확인하고, 코로나19백신 접종 후 천식 발병의 기대발생률과 실제발생률을 비교함. 또한 코호트 연구설계를 이용하여 코로나19백신 미접종자 대비 접종자에서의 신규 천식 발생 위험비를 확인함.

▶ 연구결과 인구 10만명 당 조발생률은 2011년부터 2019년까지 유사하게 관찰되었으나, 2019년 509.12명에서 2020년 275.23명으로 낮아졌으며, 2021년 193.69명으로 감소하였음. 2011년부터 2019년까지의 데이터로 예측모델을 구성한 ARIMA 분석 시행 결과, 2020년-2022년의 천식의 기대발생률 대비 실제발생률의 비가 0.464 (95% CI, 0.462–0.466)으로서 이전에 비하여 감소한 것으로 파악됨.

▶ 코호트 연구 결과, 코로나19백신 접종군에서 미접종군 대비 천식 발생에 대한 발생률비(incidence rate ratio, IRR) (95% CI)은 0.73 (0.72-0.74)으로 유의하게 낮게 나타남.

Keywords: 코로나19백신, 천식, 코호트 연구

1. 천식 발생률 추이 분석

1) 분석방법

(1) 연구목적

○ 코로나19 백신 접종과 천식 발생의 잠재적 가능성을 평가하기 위해 천식 발생의 2011년부터 2019년까지(9년) 발생률 추세를 분석하여 2020-2022년의 예상 발생률을 제시하고, 실 관측된 발생률과의 비교를 통해 백신 접종이 천식 발생에 영향을 주는지에 대해 확인하고자 함.

(2) 자료원

○ 본 연구에서는 통계청에서 KOSIS (KOrean Statistical Information Service)를 통해 제공되고 있는 연도별 주민등록연앙인구 자료와 국민건강보험공단의 청구데이터베이스(2002.01.01.~2023.09.30) 자료원을 활용하여 조사하였음.

(3) 연구대상

○ 2011년 1월부터 2022년 9월까지 월별 건강보험 청구자료 내에서 주상병 또는 제1부상병에 천식 진단명으로 외래, 입원 또는 응급실 방문 이후 1년 이내 천식 진단으로 천식 관련 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실을 방문한 경우로 정의하였음. 정의의 자세한 내용은 다음과 같음.

천식 발생 정의
정의	주상병 또는 제1부상병으로 천식 진단명으로 외래, 입원 또는 응급실 방문한 환자 중 이후 1년 이내에 천식 진단으로 천식 관련 약물이 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 환자
ICD-10 code	J45, J46
천식 관련 약물	Inhaled or oral corticosteroid, Bronchodilators, Leukotriene receptor antagonists, Xanthine derivatives (단, LABA와 LAMA만을 사용한 경우는 천식 관련 처방에서 제외되었음.)

○ 천식 발생의 정의를 천식 진단명으로 외래, 입원 또는 응급실 방문 이후 1년 이내 천식 진단으로 천식 관련 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실을 방문한 경우로 설정함에 따라, 1년 이내 두 번의 천식 진단 중 첫 번째 진단이 포함된 연도의 결과로 나타나도록 함.

(4) 연구방법

○ 월별/연도별 발생 수

·사례 정의에 따라 2011년 1월부터 2022년 9월까지 new-onset asthma로 인한 외래ㆍ입원 건수 등을 산출

○ 조발생률 산출

·18세 이상 성인에서 new-onset asthma 진단의 연간 발생 수를 연도별 통계청 주민등록연앙인구로 나누어 인구 10만 명당 조발생률을 산출하였음.

○ 연령표준화율 산출

·18세 이상 성인에서 연간 성별 및 연령의 구조가 동일하다고 가정하였을 때 예상되는 발생률을 2021년 주민등록연앙인구를 표준인구로 사용하여 인구 10만 명당 성별연령표준화율을 산출하였음.

○ ARIMA 분석

·2011년 1월부터 2019년 2월까지의 월별 10만 명당 발생률을 측정 예측 모델을 구성하였고, 자기회귀통합이동평균(Autoregressive Integrated Moving average, ARIMA) 모델을 활용하여 관찰기간 내 예측 발생률과 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)을 산출하였음.

2) 분석결과

○ 월별 천식 발생률 추이

·2002년 1월 1일부터 2023년 9월 30일 동안 천식으로 진단받은 환자 30,471,242명 중 이전 9년 이내에 천식 질환력이 있는 환자 12,104,296명, 18세 미만 환자 4,931,698명을 제외하여 2011년 1월부터 2022년 9월 동안 천식으로 진단받은 신규 천식 발생 환자 13,435,248명을 확인하였음. 신규 천식 발생 이후 1년 이내에 천식 진단으로 천식 관련 약물을 처방받은 적이 없는 환자를 제외하여, 신규 천식 발생 이후 1년 이내에 천식 관련 약물 처방으로 천식을 진단받은 환자 2,743,366명을 확인하였음.

그림  천식(new-onset asthma) 발생한 환자 flowchart

·월별 천식 발생 수는 2011년 1월 27,942명부터 2022년 9월 12,324명이며, 관찰기간동안 100,000명당 조발생률은 가장 낮은 2020년 12월 7.60명부터 가장 높은 2012년 1월 101.99명이었음.

○ 연도별 천식 조발생률

·연도별 천식 조발생률은 2011년부터 2019년까지 유사하게 관찰되었으나, 2019년 509.12명에서 2020년 275.23명으로 낮아졌으며, 코로나 백신접종 시행 이전 2020년 275.23명과 백신접종 이후 2021년 193.69명으로 감소하였음.

○ 연도별 천식 성별연령표준화 발생률

·전체 대상자에서 연도별 천식 성별연령표준화 발생률은 2012년 768.65명으로 가장 높았고, 코로나 백신접종 이후인 2021년 193.76명으로 가장 낮았음.

그림  연도별 천식(new-onset asthma) 조발생률

그림  연도별 천식(new-onset asthma) 성별연령 표준화발생률

표. 2011년 1월부터 2022년 9월까지 월별 천식(new-onset asthma) 발생 수, 조발생률 및 표준화발생률

(단위: 명, 명/100,000명)
연도 (연앙인구, 명)		1월	2월	3월	4월	5월	6월	7월	8월	9월	10월	11월	12월	계
2011년	발생수	27,942	18,400	20,763	23,132	24,131	18,914	13,332	14,682	22,203	22,515	20,827	16,803	243,644
(41,433,945)	조발생률1)	67.43	44.40	50.11	55.82	58.23	45.64	32.17	35.43	53.58	54.33	50.26	40.55	587.95
	표준화 발생률2)	72.41	49.15	54.35	59.36	62.38	48.69	34.25	36.61	53.17	54.45	51.55	42.01	618.36
2012년	발생수	42,829	38,718	33,066	32,561	28,527	19,235	14,023	13,465	21,456	25,953	21,486	14,883	306,202
(41,993,664)	조발생률1)	101.99	92.19	78.74	77.53	67.93	45.80	33.39	32.06	51.09	61.80	51.16	35.44	729.12
	표준화 발생률2)	110.07	101.27	84.64	81.69	70.68	47.98	35.33	33.35	51.06	62.79	52.69	37.10	768.65
2013년	발생수	39,539	31,944	34,610	31,033	25,976	17,126	13,902	14,448	22,655	23,965	22,106	14,970	292,274
(42,563,278.5)	조발생률1)	92.89	75.05	81.31	72.91	61.02	40.23	32.66	33.94	53.22	56.3	51.93	35.17	686.63
	표준화 발생률2)	98.81	79.97	85.75	75.82	62.97	41.76	34.08	35.05	53.22	56.90	52.81	36.35	713.49
2014년	발생수	38,535	38,944	31,635	28,748	24,633	17,363	16,024	16,410	23,187	22,154	22,094	15,748	295,475
(43,149,337.5)	조발생률1)	89.3	90.25	73.31	66.62	57.08	40.23	37.13	38.03	53.73	51.34	51.2	36.49	684.71
	표준화 발생률2)	93.26	94.71	76.51	68.19	58.95	41.53	38.44	39.12	53.91	51.65	52.12	37.64	706.03
2015년	발생수	37,750	30,510	34,024	28,781	23,968	15,807	12,013	14,048	20,002	21,650	19,660	15,398	273,611
(43,718,529.5)	조발생률1)	86.34	69.78	77.82	65.83	54.82	36.15	27.47	32.13	45.75	49.52	44.96	35.22	625.79
	표준화 발생률2)	90.83	73.82	81.70	68.02	56.34	37.23	28.28	32.56	45.56	49.81	45.50	36.10	645.76
2016년	발생수	37,214	33,810	28,869	27,023	23,060	17,299	14,741	18,153	20,481	21,719	21,253	18,589	282,211
(44,254,437)	조발생률1)	84.09	76.39	65.23	61.06	52.1	39.08	33.3	41.01	46.28	49.07	48.02	42.00	637.63
	표준화 발생률2)	87.19	79.10	67.31	62.38	53.31	40.15	34.04	41.16	46.35	49.19	48.44	42.77	651.38
2017년	발생수	33,034	23,002	26,091	25,469	22,714	15,559	12,386	13,633	18,673	16,152	18,372	14,990	240,075
(44,769,011.5)	조발생률1)	73.78	51.37	58.27	56.88	50.73	34.75	27.66	30.45	41.7	36.07	41.03	33.48	536.17
	표준화 발생률2)	76.36	53.01	59.65	57.79	51.69	35.50	28.31	30.88	41.74	36.25	41.38	34.29	546.83
2018년	발생수	44,129	20,828	21,279	23,538	22,231	17,365	13,350	13,751	18,072	21,762	20,629	16,509	253,443
(45,281,690.5)	조발생률1)	97.45	45.99	46.99	51.98	49.09	38.34	29.48	30.36	39.91	48.05	45.55	36.45	559.64
	표준화 발생률2)	100.79	47.32	47.95	52.42	49.84	38.95	29.86	30.67	39.79	48.20	45.89	36.78	568.44
2019년	발생수	32,579	19,111	21,210	24,649	23,780	15,870	14,521	13,282	17,649	19,480	17,903	13,060	233,094
(45,777,363.5)	조발생률1)	71.16	41.74	46.33	53.84	51.94	34.66	31.72	29.01	38.55	42.55	39.1	28.52	509.12
	표준화 발생률2)	72.35	42.35	46.80	54.23	52.27	35.02	32.07	29.25	38.60	42.57	39.26	28.72	513.51
2020년	발생수	32,573	17,221	11,380	8,948	8,670	7,780	7,191	6,451	9,599	7,637	6,277	3,513	127,240
(46,219,456)	조발생률1)	70.47	37.25	24.62	19.35	18.75	16.83	15.55	13.95	20.76	16.52	13.58	7.60	275.23
	표준화 발생률2)	71.03	37.48	24.71	19.46	18.84	16.93	15.65	14.03	20.79	16.56	13.62	7.63	276.71
2021년	발생수	10,745	7,654	8,997	8,881	7,264	6,766	5,875	6,511	8,069	7,319	8,093	4,169	90,343
(46,626,991)	조발생률1)	23.04	16.41	19.29	19.04	15.57	14.51	12.59	13.96	17.3	15.69	17.35	8.94	193.69
	표준화 발생률2)	23.05	16.42	19.30	19.05	15.58	14.51	12.60	13.96	17.31	15.70	17.36	8.94	193.76
2022년	발생수	13,203	10,846	15,664	15,617	10,924	8,019	8,253	10,904	12,324				105,754
(46,982,234.5)	조발생률1)	28.1	23.08	33.34	33.24	23.25	17.06	17.56	23.2	26.23				225.06
	표준화 발생률2)	27.91	22.98	33.30	33.27	23.24	17.03	17.55	23.20	26.22				224.68
1) 조발생률: 인구 10만명 당 조발생률(crude rate) 2) 표준화발생률: 인구 10만명 당 성별, 연령 표준화발생률

○ ARIMA 분석: 실제발생률/기대발생률

·예측된 모델에서 2020년 3월부터 2022년 9월까지 우리나라 전체 인구집단에서 천식(new-onset asthma) 기대발생률은 40.809건/100,000명/월, 해당기간 실제발생률은 18.936건/100,000명/월이었음. 예측값 대비 실제 관찰값의 발생률비는 0.464 (95% CI 0.462-0.466)로 유의한 차이를 나타내었음 (p <0.001).

그림  2020년 3월부터 2022년 9월까지 천식(new-onset asthma) 실제발생률과 기대발생률

표. 2020년 3월-2022년 9월 천식(new-onset asthma)의 기대발생률과 실제발생률

환자정의	실제발생률*	기대발생률*	발생률비 (95% CI)	p-value
천식(new-onset asthma)	18.936	40.809	0.464 (0.462–0.466)	<0.001
*: 단위: (/100,000명/month)

·또한  모든 성별, 연령별 세부군에서 기대발생률 대비 실제발생률이 낮았으며, 월별로 나누어 분석한 결과에서도 기간 중 모든 월에서 기대발생률 대비 실제발생률이 유의하게 낮게 나타남.

표. 2020년 3월-2022년 9월 천식 기대발생률과 실제발생률 (성별, 연령별)

환자정의	실제발생률*	기대발생률*	발생률비 (95% CI)	p-value
남성
18–29	10.719	20.908	0.513 (0.503–0.523)	< 0.001
30–39	15.868	35.015	0.453 (0.445–0.461)	< 0.001
40–49	12.69	29.255	0.434 (0.426–0.441)	< 0.001
50–59	14.2	24.555	0.578 (0.568–0.588)	< 0.001
60–69	23.036	48.26	0.477 (0.470–0.484)	< 0.001
70–79	35.282	68.805	0.513 (0.504–0.522)	< 0.001
80+	16.486	29.743	0.554 (0.540–0.569)	< 0.001
여성
18–29	14.013	26.192	0.535 (0.525–0.545)	< 0.001
30–39	22.397	60.766	0.369 (0.363–0.374)	< 0.001
40–49	16.895	38.859	0.435 (0.428–0.442)	< 0.001
50–59	16.942	38.883	0.436 (0.429–0.442)	< 0.001
60–69	22.183	58.225	0.381 (0.376–0.386)	< 0.001
70–79	26.08	62.239	0.419 (0.412–0.426)	< 0.001
80+	10.525	20.17	0.522 (0.510–0.534)	< 0.001
*: 단위: (/100,000명/month)

2. 연관성분석

1) 연구방법

(1) 연구목적

우리나라 인구에서 코로나19백신 접종 후 천식(new-onset asthma)의 발생위험 평가를 위하여 코호트 연구(Cohort study)를 수행하였음.

(2) 자료원

질병관리청 코로나19 접종 등록 정보(2021.02.26.~2023.09.30)와 국민건강보험공단의 청구 데이터베이스 연계 자료원(2002.01.01.~2023.09.30)을 활용함.

연계 자료원에서 활용 가능한 접종기록 및 의료이용 기록 가운데 분석에 필요한 정보를 추출하여 분석 데이터셋을 구축함.

(3) 연구대상

다음 조건을 모두 만족하는 환자를 연구대상으로 선정하였음.

· Index date 기준 행정연령(출생년도 기준)이 18세 이상인 성인

· 2021.02.26.~2022.03.31 사이 코로나19백신 접종기록 또는 의료기관 방문기록이 있는 환자

연구대상 가운데 다음 기준에 해당하는 사람은 제외하였음.

· 18세 미만 청소년

· Index date 이전 Asthma 진단 기록이 있는 환자 (2002.01부터 Index date 이전)

· 전체 연구기간 중 코로나 감염 진단 기록이 있는 환자

· Index date에 사망한 환자

· 외국인, 코로나19 백신 임상시험 대상자

· 국외접종자(1,2차 접종 한 번이라도 국외 접종인 경우)

· 백신 접종 이력이 2차만 있거나(1차 접종정보 누락자; ex. 해외 접종자) 접종 간격 등이 권고사항과 너무 차이가 있는 경우(예; 1,2차 접종이 동일날짜 등)

· 기타 (Index date 이전 사망이 기록되는 등 자료 상의 논리적 오류 제거)

(4) Exposure

○ 접종군

본 연구에서는 2021년 2월 26일부터 2022년 3월 31일까지 코로나19 백신 접종을 노출로 정의하였음.

이때 분석대상 백신의 종류 및 세부사항은 다음과 같음.

제조회사	접종 차수	권장 접종 간격
모더나(Moderna)	2회	28일
옥스퍼드 대학-아스트라제네카(Oxford University- AstrAstraZenecaeneca)	2회	4~12주
얀센(Johnson&Johnson’s Janssen)	1회	-
화이자-바이오엔테크(Pfizer-BioNTech)	2회	21일 (~42일)
노바백스(Novavax)	2회	21일

○ 미접종군(비교군)

본 연구에서의 비교군은 백신 접종을 하지 않은 일반 인구로 정의하였음.

코호트 연구를 실시하기 위해 접종자의 접종일에 상응하는 미접종자의 index date가 필요하며, 노출 기간 중 가장 빠른 의료기관 방문(외래/입원/응급실 방문, 약물 처방)일을 기준으로 index date를 설정하였음.

성향점수에 성별, 연령군, 지역 등의 변수를 활용한 역확률가중치(Inverse Probability Treatment Weighting)를 부여하여 비교성을 확보한 인구를 비교대상으로 정의하였음.

(5) Outcome

본 연구에서는 코로나19백신 접종 후 천식 발생 환자를 건강보험 청구자료 내에서 주상병 또는 모든 부상병에 천식 진단명으로 외래, 입원 또는 응급실 방문 이후 1년 이내 천식 진단으로 천식 관련 약물 처방된 외래, 입원 또는 응급실을 방문한 경우로 정의하였음. 정의의 자세한 내용은 다음과 같음.

천식 발생 정의
정의	주상병 또는 모든 부상병으로 천식 진단명으로 외래, 입원 또는 응급실 방문한 환자 중 이후 1년 이내에 천식 진단으로 천식 관련 약물이 처방된 외래, 입원 또는 응급실 방문 환자
ICD-10 code	J45, J46
천식 관련 약물	Inhaled or oral corticosteroid, Bronchodilators, Leukotriene receptor antagonists, Xanthine derivatives (단, LABA와 LAMA만을 사용한 경우는 천식 관련 처방에서 제외되었음.)

(6) 추적관찰 종료 시점

천식 발생의 정의를 천식 진단명으로 외래 또는 입원 이후 1년 이내 천식 진단으로 천식 관련 약물 처방을 받은 경우로 정의함에 따라, 1년 이내에 기록된 두 번의 천식 진단 중 첫 번째 진단을 천식 발생 시점으로 정의하였음.

추적관찰 종료 시점은 outcome 발생일, 사망일 또는 연구 종료일(2023.09.30.) 중 가장 빠른 시점으로 정의하였음.

(7) 분석방법

○ 성향점수 산출

백신을 접종받지 않은 군과 백신을 접종받은 군을 비교하기 위해 중요한 교란요인에 대하여 성향점수 가중치 방법을 활용할 수 있으며, 가중치 방법으로 IPTW를 적용함. IPTW에 사용된 변수는 다음과 같음.

· 성별

· 연령군 (18-29, 30-39,40-49, 50-59, 60-69, 70-79, ≥80)

· 건강보험 종류 (Health insurance, Medicaid aid)

· 지역 (Metropolitan city, Rular areas)

· 입원 유무

· Comorbidities

(Allergic rhinitis* [J30], Atopic dermatitis [L20], Chronic obstructive pulmonary disease* [J43 or J44 except for J43.0], Myocardial infarction, Congestive heart failure, Cerebrovascular disease, Chronic pulmonary disease except asthma, Chronic liver disease, Renal disease, Rheumatoid arthritis, AIDS/HIV, Malignancy, Metastatic solid tumor)

*2번 이상 진단

성향점수 가중치 부여에 대한 백신 접종군과 미접종군 간의 균형 정도를 확인하기 위해 Standardized mean difference (SMD)을 활용하였으며, 균형 잡힌 SMD의 수준은 절댓값 기준 0.1 이하로 정의함.

○ 기술분석

분석에 포함된 천식 진단 환자 연령, 성별, 지역, 건강보험 종류 등 인구사회학적 특성, 입원 유무와 기저질환에 대한 기술분석을 수행하였음.

관찰 기간 내 천식 발생 환자 수, index date로부터 발생까지의 기간에 대해 분석하였음.

○ 코로나19백신 접종 후 천식(new-onset asthma) 발생위험도 분석

코호트 연구설계를 기반으로 성향 점수를 활용하여 가중치 부여 후 가중치를 고려한 포아송 회귀모형을 적용하여 코로나19백신 접종군과 미접종군에서의 천식의 발생률을 비교함으로써 IRR과 95% CI를 산출하였음.

○ 소그룹분석(Subgroup analysis)

인구학적 특성 및 천식 발생에 영향을 미칠 수 있는 특성에 따라 군을 나누어 소그룹분석을 실시하였으며 이때 소그룹분석에 이용된 특성은 다음과 같음.

① 연령군 : 18-29세 / 30-39세 / 40-49세 / 50-59세 / 60-69세 / 70-79세 / 80세 이상

② 성별 : 남성 / 여성

③ 사회경제학적 수준 : 건강보험 가입자 / 의료급여 대상자

④ 지역 : 서울특별시 및 광역시 / 그 외 지역

⑤ 의료기관: 상급종합병원 / 종합병원

⑥ 기저질환 : Index date 이전 1년 이내 기저질환

· Allergic rhinitis* [J30]

· Atopic dermatitis [L20]

· Chronic obstructive pulmonary disease* [J43 or J44 except for J43.0]

· Pneumonia [J12, J13, J14, J15, J16, J170, J171, J178, J18]

· Gastroesophageal reflux disease† [K20.8, K20.9, K21.0, K21.9]

· Chronic kidney disease [N18]

· Hypertension [I10, I11, I12, I13, I14, I15]

· Diabetes mellitus [E10, E11, E12, E13, E14]

· Dyslipidemia [E78]

· Ischemic heart disease [I20, I21, I22, I23, I24, I25]

*2번 이상 진단, †주상병 또는 제 1부상병

⑦ 동반상병지수 : Index date 이전 1년 이내 동반상병 및

동반상병지수(Charlson comorbidity index) 5점 이상과 미만

·Comorbidities (접종 이전 1년)

Myocardial infarction, Congestive heart failure,

Cerebrovascular disease, Chronic pulmonary disease except asthma, Chronic liver disease, Renal disease, Rheumatoid arthritis, AIDS/HIV,

Malignancy, Metastatic solid tumor

코로나19백신의 천식 발생에 대한 영향을 고려하여 index date로부터 관찰 종료 시점(사망, outcome 발생, 연구 종료일(2023.09.30.) 중 가장 빠른 일자)까지 접종한 백신의 차수 및 종류별 소그룹 분석을 실시하였음.

○ 민감도분석(Sensitivity analysis)

Latency period를 고려한 분석(민감도분석1)

·백신 접종 직후 발생한 천식에 대해 백신 이외의 요인이 원인일 가능성을 고려하여, 접종 직후의 기간을 제외한 분석을 수행하였음.

·코로나19백신 접종군과 미접종군의 천식 발생위험에 대한 분석에서 latency period를 7일, 14일, 30일로 설정하여 코로나19백신 접종 후 천식 발생의 위험을 코로나19백신 미접종군에서의 발생률과 비교함으로써 IRR (95% CI)을 산출하였음.

결과 변수 정의에 대한 분석(민감도분석2)

·본 분석보다 보수적인 분석 조건을 설정하여 건강보험 청구자료 내에서 주상병 또는 모든 부상병에 천식으로 진단받았으며, 1년 이내 천식 진단으로 관련 약물을 2회 처방 받은 경우로 정의하였음.

·분석 대상 인구집단에 포함된 환자의 latency period를 적용하지 않거나, 7일, 14일, 30일로 설정하여 코로나19백신 접종 후 천식 발생의 위험을 코로나19백신 미접종군에서의 발생률과 비교함으로써 IRR (95% CI)을 산출하였음.

코로나19 감염을 고려한 분석(민감도분석3)

·코로나19 감염의 천식 발생에 대한 영향을 고려하여, index date 이전 코로나19 감염 유무를 고려한 분석을 수행하였음.

·분석 대상 인구집단의 censoring은 사망, outcome 발생, 연구 종료일(2023.09.30.), 코로나19 감염일 중 가장 빠른 일자로 정의하였으며, 코로나19백신 접종군과 미접종군에서의 천식 발생 위험을 비교함으로써 IRR (95% CI)을 산출하였음.

3) 분석결과

(1) 연구대상자 산출

2021년 2월 26일부터 2022년 3월 31일 사이 코로나19백신 접종기록 또는 의료기관 방문 기록이 있는 Index date 행정연령(출생년도 기준) 기준 18세 이상 성인은 4,470,750명이었음.

제외기준에 만족하는 사람을 제외한 관심 연구대상자인 코로나19백신 접종자는 13,000,248명, 미접종자는 908,937명이었음.

성향점수 가중치 부여 방법을 적용한 이후 코로나19백신 접종자는 13,917,307명, 미접종자는 13,899,541명이었음.

그림  코로나19백신과 천식 간 연관성 분석을 위한 연구대상자 선정 flowchart

(2) 기술분석

성향점수 가중치 부여 이전 연구대상자 코로나19백신 접종자 13,000,248명과 미접종자 908,937명, 성향점수 가중치 부여 이후 연구대상자 코로나19백신 접종자 13,917,307명과 미접종자 13,899,541명에 대한 연령, 성별 등 인구사회학적 특성에 따른 기술분석을 수행함.

성향점수 가중치 부여 이전 미접종군의 평균연령은 50.93세였으며, 남성의 비율이 52.0%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 50.92세였으며, 남성의 비율이 58.9%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군에서 4.4%, 접종군에서 0.0%로 확인되었음.

성향점수 가중치 부여 이후 미접종군의 평균연령은 51.08세였으며, 남성의 비율이 59.1%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 50.91세였으며, 남성의 비율이 58.4%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군과 접종군에서 각각 0.3%, 0.4%로 확인되었음.

표 천식 발생환자에서 propensity score weighting 이전과 이후의 인구학적 특성

	Before PS weighting					After PS weighting
	unvaccinated		vaccinated		SMD	unvaccinated		vaccinated		SMD
	N	(%)	N	(%)		N	(%)	N	(%)
	908,937	(100)	13,000,248	(100)		13,899,541	(100)	13,917,307	(100)
Age
Mean (SD)	50.93 (18.69)		50.92 (16.08)		0.00	51.08 (64.53)		50.91 (16.81)		0.00
Median (IQR)	49 (35, 64)		52 (39, 62)			52 (39, 62)		52 (39, 62)
18–29	112,234	(12.3)	1,620,161	(12.5)	0.36	1,748,736	(12.6)	1,733,356	(12.5)	0.01
30–39	191,105	(21.0)	1,707,943	(13.1)		1,873,243	(13.5)	1,900,526	(13.7)
40–49	160,574	(17.7)	2,394,905	(18.4)		2,557,773	(18.4)	2,556,548	(18.4)
50–59	152,339	(16.8)	3,254,337	(25.0)		3,384,520	(24.3)	3,406,867	(24.5)
60–69	135,663	(14.9)	2,442,447	(18.8)		2,561,374	(18.4)	2,578,066	(18.5)
70–79	70,006	(7.7)	1,065,458	(8.2)		1,149,658	(8.3)	1,135,209	(8.2)
80+	87,016	(9.6)	514,997	(4.0)		624,238	(4.5)	606,736	(4.4)
Sex
Male	472,271	(52.0)	7,662,214	(58.9)	0.00	8,219,748	(59.1)	8,131,893	(58.4)	-0.01
Female	436,666	(48.0)	5,338,034	(41.1)		5,679,793	(40.9)	5,785,415	(41.6)
Insurance type
Health insurance	849,058	(93.4)	12,644,336	(97.3)	0.18	13,425,232	(96.6)	13,492,899	(97.0)	0.02
Medicaid aid	59,879	(6.6)	355,912	(2.7)		474,309	(3.4)	424,408	(3.0)
Region
Metropolitan city	421,525	(46.4)	5,728,308	(44.1)	-0.05	6,165,370	(44.4)	6,154,72s7	(44.2)	0.00
Rural areas	487,412	(53.6)	7,271,940	(55.9)		7,734,171	(55.6)	7,762,581	(55.8)
입원 유무 (코로나19백신 접종 날짜 기준)
Yes	39,932	(4.4)	4,610	(0.0)	-0.30	44,591	(0.3)	51,623	(0.4)	0.01
No	869,005	(95.6)	12,995,638	(100.0)		13,854,950	(99.7)	13,865,684	(99.6)
Comorbidities (접종 이전 1년)
Allergic rhinitis (2회)	11,821	(1.3)	423,149	(3.3)	0.13	489,361	(3.5)	435,132	(3.1)	-0.02
Atopic dermatitis	5,536	(0.6)	152,274	(1.2)	0.06	175,587	(1.3)	157,907	(1.1)	-0.01
COPD (2회)	1,060	(0.1)	10,163	(0.1)	-0.01	14,464	(0.1)	11,115	(0.1)	-0.01
Pneumonia	6,394	(0.7)	32,274	(0.2)	-0.07	43,671	(0.3)	39,169	(0.3)	-0.01
Charlson Comorbidity Index
Mean (SD)	0.48 (1.21)		0.49 (1.05)		0.01	0.54 (4.59)		0.5 (1.09)		-0.01
Median (IQR)	0 (0, 0)		0 (0, 1)			0 (0, 0)		0 (0, 1)
< 5	887,928	(97.7)	12,841,648	(98.8)	0.08	13,671,996	(98.4)	13,734,718	(98.7)	0.03
≥ 5	21,009	(2.3)	158,600	(1.2)		227,546	(1.6)	182,589	(1.3)
Myocardial infarction	4,202	(0.5)	59,482	(0.5)	0.00	69,950	(0.5)	63,826	(0.5)	-0.01
Congestive heart failure	17,318	(1.9)	194,208	(1.5)	-0.03	237,666	(1.7)	212,688	(1.5)	-0.01
Peripheral vascular disorders	28,103	(3.1)	635,183	(4.9)	0.09	715,162	(5.1)	663,992	(4.8)	-0.02
Cerebrovascular disease	35,393	(3.9)	408,838	(3.1)	-0.04	495,496	(3.6)	447,812	(3.2)	-0.02
Dementia	33,346	(3.7)	241,318	(1.9)	-0.11	309,388	(2.2)	279,566	(2.0)	-0.02
Chronic pulmonary disease except for asthma	16,014	(1.8)	233,553	(1.8)	0.00	276,846	(2.0)	249,753	(1.8)	-0.01
Rheumatic disease	5,836	(0.6)	121,891	(0.9)	0.03	140,336	(1.0)	128,023	(0.9)	-0.01
Peptic ulcer disease	23,468	(2.6)	589,618	(4.5)	0.11	644,774	(4.6)	613,111	(4.4)	-0.01
Mild liver disease	38,068	(4.2)	956,986	(7.4)	0.14	1,042,881	(7.5)	995,375	(7.2)	-0.01
Diabetes without chronic complication	64,242	(7.1)	1,343,520	(10.3)	0.12	1,477,690	(10.6)	1,409,527	(10.1)	-0.02
Diabetes with chronic complication	20,946	(2.3)	356,533	(2.7)	0.03	415,279	(3.0)	378,271	(2.7)	-0.02
Hemiplegia or paraplegia	7,591	(0.8)	33,535	(0.3)	-0.08	54,902	(0.4)	43,656	(0.3)	-0.01
Renal disease	11,532	(1.3)	112,304	(0.9)	-0.04	145,294	(1.0)	124,374	(0.9)	-0.02
Any malignancy	30,572	(3.4)	266,480	(2.0)	-0.08	356,032	(2.6)	298,807	(2.1)	-0.03
Moderate or severe liver disease	1,816	(0.2)	9,731	(0.1)	-0.03	13,497	(0.1)	11,593	(0.1)	0.00
Metastatic solid tumor	7,906	(0.9)	18,217	(0.1)	-0.10	32,554	(0.2)	27,027	(0.2)	-0.01
AIDS/HIV	151	(0.0)	3,650	(0.0)	0.01	3,937	(0.0)	3,800	(0.0)	0.00
Abbreviation: SMD, Standardized Mean Difference; AIDS/HIV, Acquired Immune Deficiency Syndrome/Human Immunodeficiency Virus; COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease

(3) 코로나19백신 접종 후 천식(new-onset asthma) 발생위험도 분석

코로나19백신 접종군과 미접종군에서 천식의 발생률을 비교하는 분석을 수행하였음.

코로나19백신 접종군에서 미접종군 대비 IRR (95% CI)은 0.73 (0.72-0.74)로 나타났음.

표 코로나19백신 접종 후 천식 발생률에 대한 분석

No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
102,889	72,494	30,853,579.16	29,809,438.09	0.33	0.24	0.73 (0.72-0.74)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio

(4) 소그룹분석(Subgroup analysis)

성별, 연령군, 사회적경제학적 수준, 지역, 기저질환 등에 대한 코로나19백신 접종 이후 미접종군 대비 접종군의 천식 발생률 비교

·남성(IRR (95% CI), 0.66 (0.65–0.67))과 여성(IRR (95% CI), 0.82 (0.81–0.83)) 모두 1보다 낮은 IRR이 관찰되었음.

·모든 연령군에서 모두 유의하게 1보다 낮은 IRR (95% CI)을 확인할 수 있었음(18-29세 0.92 (0.89–0.95); 30-39세 0.92 (0.90–0.95); 40-49세 0.75 (0.73–0.77); 50-59세 0.68 (0.66–0.69); 60-69세 0.70 (0.69–0.71); 70-79세 0.55 (0.54–0.57); 80세 이상 0.63 (0.61–0.65)).

표 코로나19백신 접종 후 천식 발생률에 대한 소그룹분석(subgroup analysis) 결과

	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
Sex
Male	60,080	38,461	17,957,153.22	17,334,822.45	0.33	0.22	0.66 (0.65–0.67)
Female	42,810	34,034	12,896,425.94	12,474,615.64	0.33	0.27	0.82 (0.81–0.83)
Age
18-29	8,529	7,059	3,996,804.38	3,585,577.58	0.21	0.20	0.92 (0.89–0.95)
30-39	10,602	9,003	4,312,502.18	3,971,188.93	0.25	0.23	0.92 (0.90–0.95)
40-49	13,685	9,338	5,812,381.86	5,317,263.24	0.24	0.18	0.75 (0.73–0.77)
50-59	20,742	13,462	7,585,644.18	7,257,944.21	0.27	0.19	0.68 (0.66–0.69)
60-69	22,820	16,212	5,712,054.57	5,805,705.73	0.40	0.28	0.70 (0.69–0.71)
70-79	17,376	10,457	2,359,258.45	2,570,418.78	0.74	0.41	0.55 (0.54–0.57)
80+	9,136	6,965	1,074,933.55	1,301,339.62	0.85	0.54	0.63 (0.61–0.65)
Insurance type
Health insurance	97,403	68,194	29,827,141.92	28,917,453.34	0.33	0.24	0.72 (0.72–0.73)
Medicaid aid	5,487	4,301	1,026,437.24	891,984.75	0.53	0.48	0.90 (0.87–0.94)
Region
Metropolitan city	45,622	33,151	13,753,453.30	13,179,396.85	0.33	0.25	0.76 (0.75–0.77)
Rural areas	57,267	39,343	17,100,125.85	16,630,041.23	0.33	0.24	0.71 (0.70–0.72)
입원 유무
Yes	727	732	52,330.35	89,128.52	1.39	0.82	0.59 (0.53–0.65)
No	102,162	71,763	30,801,248.81	29,720,309.56	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.73)
Comorbidities
Allergic rhinitis (2회)
Yes	14,353	7,628	1,050,628.08	941,988.95	1.37	0.81	0.59 (0.58–0.61)
No	88,536	64,866	29,802,951.08	28,867,449.14	0.30	0.22	0.76 (0.75–0.76)
Atopic dermatitis
Yes	3,356	1,463	394,837.55	338,078.07	0.85	0.43	0.51 (0.48–0.54)
No	99,533	71,032	30,458,741.60	29,471,360.02	0.33	0.24	0.74 (0.73–0.74)
COPD (2회)
Yes	1,067	439	21,894.00	22,230.34	4.87	1.98	0.41 (0.36–0.45)
No	101,823	72,055	30,831,685.16	29,787,207.75	0.33	0.24	0.73 (0.73–0.74)
Pneumonia
Yes	1,599	864	60,292.38	73,325.00	2.65	1.18	0.44 (0.41–0.48)
No	101,290	71,630	30,793,286.78	29,736,113.08	0.33	0.24	0.73 (0.73–0.74)
Charlson Comorbidity Index
< 5	97,454	69,978	30,491,417.30	29,437,361.31	0.32	0.24	0.74 (0.74–0.75)
≥ 5	5,435	2,517	362,161.86	372,076.78	1.50	0.68	0.45 (0.43–0.47)
Myocardial infarction
Yes	573	610	150,564.94	137,522.47	0.38	0.44	1.16 (1.04–1.31)
No	102,316	71,885	30,703,014.22	29,671,915.62	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.73)
Congestive heart failure
Yes	3,904	2,419	477,481.91	455,772.01	0.82	0.53	0.65 (0.62–0.68)
No	98,986	70,075	30,376,097.25	29,353,666.08	0.33	0.24	0.73 (0.73–0.74)
Peripheral vascular disorders
Yes	9,949	6,228	1,550,100.01	1,465,942.32	0.64	0.42	0.66 (0.64–0.68)
No	92,940	66,266	29,303,479.15	28,343,495.77	0.32	0.23	0.74 (0.73–0.74)
Cerebrovascular disease
Yes	7,495	4,575	1,018,151.72	964,543.08	0.74	0.47	0.64 (0.62–0.67)
No	95,394	67,920	29,835,427.43	28,844,895.00	0.32	0.24	0.74 (0.73–0.74)
Dementia
Yes	6,023	3,640	513,364.94	562,705.88	1.17	0.65	0.55 (0.53–0.57)
No	96,866	68,855	30,340,214.22	29,246,732.20	0.32	0.24	0.74 (0.73–0.74)
Chronic pulmonary disease except for asthma
Yes	10,778	4,872	506,334.21	528,901.40	2.13	0.92	0.43 (0.42–0.45)
No	92,112	67,623	30,347,244.94	29,280,536.69	0.30	0.23	0.76 (0.75–0.77)
Rheumatic disease
Yes	2,483	1,191	317,492.67	278,152.23	0.78	0.43	0.55 (0.51–0.59)
No	100,406	71,303	30,536,086.48	29,531,285.86	0.33	0.24	0.73 (0.73–0.74)
Peptic ulcer disease
Yes	9,754	5,750	1,359,894.87	1,330,702.38	0.72	0.43	0.60 (0.58–0.62)
No	93,135	66,744	29,493,684.29	28,478,735.70	0.32	0.23	0.74 (0.73–0.75)
Mild liver disease
Yes	12,373	7,440	2,209,251.42	2,156,789.039	0.56	0.34	0.62 (0.60–0.63)
No	90,517	65,054	28,644,327.74	27,652,649.05	0.32	0.24	0.74 (0.74–0.75)
Diabetes without chronic complication
Yes	18,592	10,035	3,169,763.47	3,078,085.88	0.59	0.33	0.56 (0.54–0.57)
No	84,297	62,459	27,683,815.69	26,731,352.21	0.30	0.23	0.77 (0.76–0.78)
Diabetes with chronic complication
Yes	5,458	3,121	876,671.52	825,181.91	0.62	0.38	0.61 (0.58–0.63)
No	97,431	69,374	29,976,907.64	28,984,256.18	0.33	0.24	0.74 (0.73–0.74)
Hemiplegia or paraplegia
Yes	1,010	629	111,318.20	82,175.64	0.91	0.77	0.84 (0.76–0.93)
No	101,880	71,866	30,742,260.95	29,727,262.45	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.74)
Renal disease
Yes	2,476	1,213	273,372.34	262,732.85	0.91	0.46	0.51 (0.48–0.55)
No	100,413	71,281	30,580,206.82	29,546,705.24	0.33	0.24	0.73 (0.73–0.74)
Any malignancy
Yes	5,595	2,328	526,284.91	629,892.24	1.06	0.37	0.35 (0.33–0.36)
No	97,294	70,167	30,327,294.25	29,179,545.85	0.32	0.24	0.75 (0.74–0.76)
Moderate or severe liver disease
Yes	124	151	17,878.25	22,707.35	0.69	0.66	0.96 (0.76–1.21)
No	102,765	72,344	30,835,700.90	29,786,730.73	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.74)
Metastatic solid tumor
Yes	651	253	29,601.03	49,247.11	2.20	0.51	0.23 (0.20–0.27)
No	102,238	72,242	30,823,978.12	29,760,190.97	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.74)
AIDS/HIV
Yes	35	17	8,634.36	8,017.35	0.41	0.21	0.51 (0.29–0.91)
No	102,854	72,478	30,844,944.80	29,801,420.74	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.74)
Abbreviation: IRR, Incidence Rate Ratio; AIDS/HIV, Acquired Immune Deficiency Syndrome/Human Immunodeficiency Virus; COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease

코로나19백신 접종 차수 및 종류를 고려한 코로나19백신 접종 이후 미접종군 대비 접종군의 천식 발생률 비교

·코로나19백신 접종 차수 및 종류에 따른 분석 결과, 2차 접종과 3차 접종에서 미접종자 대비 IRR (95% CI)은 0.73 (0.72-0.73), 0.75 (0.74–0.75)이었으나, 4차 접종에서의 IRR (95% CI)은 1.08 (0.99–1.17)로 증가하는 경향을 보임.

표 코로나19백신 접종 차수 및 종류별 천식 발생률에 대한 소그룹분석(subgroup analysis) 결과

	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
백신 접종 정보	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
1차 접종
AZ	102,889	25,133	30,853,579.16	8,648,568.79	0.33	0.29	0.87 (0.86–0.88)
JAN	102,889	2,082	30,853,579.16	978,842.77	0.33	0.21	0.87 (0.86–0.88)
MOD	102,889	9,408	30,853,579.16	5,078,905.21	0.33	0.19	0.64 (0.61–0.67)
NOV	102,889	107	30,853,579.16	53,754.00	0.33	0.20	0.56 (0.54–0.57)
PFI	102,889	35,764	30,853,579.16	15,049,367.31	0.33	0.24	0.60 (0.49–0.72)
2차 접종
Overall	102,889	69,314	30,853,579.16	28,559,923.51	0.33	0.24	0.73 (0.72–0.73)
AZ&AZ	102,889	21,726	30,853,579.16	7,343,799.54	0.33	0.30	0.89 (0.87–0.90)
AZ&MOD	102,889	2	30,853,579.16	405.10	0.33	0.51	1.53 (0.39–5.98)
AZ&NOV	102,889	4	30,853,579.16	594.85	0.33	0.71	2.13 (0.82–5.52)
AZ&PFI	102,889	3,008	30,853,579.16	1,251,651.00	0.33	0.24	0.72 (0.69–0.75)
MOD&MOD	102,889	9,135	30,853,579.16	4,970,382.16	0.33	0.18	0.55 (0.54–0.56)
MOD&NOV	102,889	4	30,853,579.16	880.26	0.33	0.48	1.43 (0.55–3.73)
MOD&PFI	102,889	119	30,853,579.16	58,810.85	0.33	0.20	0.61 (0.51–0.73)
NOV&NOV	102,889	50	30,853,579.16	26,300.45	0.33	0.19	0.57 (0.43–0.75)
PFI&NOV	102,889	9	30,853,579.16	1,998.04	0.33	0.43	1.28 (0.65–2.50)
PFI&PFI	102,889	35,257	30,853,579.16	14,904,720.62	0.33	0.24	0.71 (0.70–0.72)
3차 접종
Overall	102,889	58,072	30,853,579.16	23,346,085.08	0.33	0.25	0.75 (0.74–0.75)
AZ&AZ&MOD	102,889	14,007	30,853,579.16	4,885,897.26	0.33	0.29	0.86 (0.84–0.88)
AZ&AZ&NOV	102,889	19	30,853,579.16	4,078.31	0.33	0.46	1.38 (0.88–2.17)
AZ&AZ&PFI	102,889	6,349	30,853,579.16	2,154,305.31	0.33	0.29	0.88 (0.86–0.91)
AZ&PFI&MOD	102,889	22	30,853,579.16	11,574.80	0.33	0.19	0.56 (0.37–0.85)
AZ&PFI&NOV	102,889	1	30,853,579.16	576.00	0.33	0.20	0.59 (0.09–3.72)
AZ&PFI&PFI	102,889	2,635	30,853,579.16	1,158,485.58	0.33	0.23	0.68 (0.66–0.71)
JAN&JAN	102,889	26	30,853,579.16	11,890.59	0.33	0.22	0.65 (0.44–0.95)
JAN&MOD	102,889	1,534	30,853,579.16	739,533.07	0.33	0.21	0.62 (0.59–0.65)
JAN&NOV	102,889	3	30,853,579.16	610.59	0.33	0.52	1.56 (0.52–4.69)
JAN&PFI	102,889	417	30,853,579.16	166,750.82	0.33	0.25	0.75 (0.68–0.83)
MOD&MOD&MOD	102,889	5,541	30,853,579.16	3,007,736.63	0.33	0.18	0.55 (0.54–0.57)
MOD&MOD&NOV	102,889	14	30,853,579.16	6,640.75	0.33	0.21	0.62 (0.37–1.05)
MOD&MOD&PFI	102,889	282	30,853,579.16	125,507.85	0.33	0.22	0.67 (0.60–0.76)
MOD&PFI&MOD	102,889	4	30,853,579.16	2,380.15	0.33	0.18	0.54 (0.21–1.39)
MOD&PFI&PFI	102,889	7	30,853,579.16	2,833.75	0.33	0.26	0.79 (0.38–1.62)
PFI&PFI&MOD	102,889	134	30,853,579.16	54,740.42	0.33	0.25	0.74 (0.62–0.87)
PFI&PFI&NOV	102,889	39	30,853,579.16	12,847.80	0.33	0.30	0.91 (0.67–1.25)
PFI&PFI&PFI	102,889	27,038	30,853,579.16	10,999,313.52	0.33	0.25	0.74 (0.73–0.75)
4차 접종
Overall	102,889	571	30,853,579.16	158,899.83	0.33	0.36	1.08 (0.99–1.17)
AZ&AZ&MOD&MOD	102,889	25	30,853,579.16	8,989.16	0.33	0.28	0.84 (0.57–1.24)
AZ&AZ&MOD&PFI	102,889	4	30,853,579.16	1,938.91	0.33	0.22	0.66 (0.25–1.70)
AZ&AZ&PFI&PFI	102,889	374	30,853,579.16	114,810.88	0.33	0.33	0.98 (0.88–1.08)
AZ&PFI&PFI&PFI	102,889	22	30,853,579.16	6,685.19	0.33	0.33	1.00 (0.66–1.52)
JAN&PFI&PFI	102,889	0	30,853,579.16	290.45	0.33	–	–
MOD&MOD&MOD&MOD	102,889	1	30,853,579.16	487.74	0.33	0.22	0.66 (0.10–4.37)
PFI&PFI&PFI&PFI	102,889	142	30,853,579.16	25,159.71	0.33	0.56	1.69 (1.43–1.99)
Abbreviation: AZ, Oxford University- AstraZeneca; JAN, Johnson&Johnson’s Janssen; MOD, Moderna; NOV, Novavax; PFI, Pfizer-BioNTech; IRR, Incidence rate ratio

(5) 민감도분석(Sensitivity analysis)

Latency period를 고려한 분석(민감도분석1)

·코로나19백신 접종군과 미접종군의 천식 발생률에 대한 분석에서 latency period 다르게 설정(7일, 14일, 30일)하여 민감도분석을 수행하였음.

·Latency period 7일, 14일, 30일에서 미접종자 대비 IRR (95% CI)은 각각 0.76 (0.75–0.77), 0.78 (0.77–0.79), 0.82 (0.81–0.83)이었음.

표 코로나19백신 접종 후 천식 발생률에 대한 분석 – 민감도분석1

Latency period	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
천식 진단 이후 1년 이내 천식 진단으로 약물 1회 처방
7 days	97,626	71,634	30,853,516.50	29,809,427.34	0.32	0.24	0.76 (0.75–0.77)
14 days	93,529	70,663	30,853,398.91	29,809,398.71	0.30	0.24	0.78 (0.77–0.79)
30 days	86,371	68,215	30,852,966.58	29,809,247.66	0.28	0.23	0.82 (0.81–0.83)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio

결과 변수 정의에 대한 분석(민감도분석2)

·천식 진단 이후 1년 이내 천식 진단으로 약물을 2회 처방받은 경우, latency period를 다르게 설정(7일, 14일, 30일)하여 천식 발생의 위험을 코로나19백신 미접종군에서의 발생률과 비교함.

·Latency period를 적용하지 않거나, 7일, 14일, 30일에서 미접종자 대비 IRR (95% CI)은 각각 0.69 (0.68–0.70), 0.72 (0.71–0.73), 0.75 (0.73–0.76), 0.78 (0.77–0.79)이었음.

표 코로나19백신 접종 후 천식 발생률에 대한 분석 – 민감도분석2

Latency period	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
천식 진단 이후 1년 이내 천식 진단으로 약물 2회 처방
0 day	45,899	30,623	30,931,817.97	29,872,140.78	0.15	0.10	0.69 (0.68–0.70)
7 days	43,433	30,232	30,931,790.12	29,872,135.95	0.14	0.10	0.72 (0.71–0.73)
14 days	41,343	29,772	30,931,730.36	29,872,122.26	0.13	0.10	0.75 (0.73–0.76)
30 days	38,010	28,623	30,931,530.23	29,872,051.31	0.12	0.10	0.78 (0.77–0.79)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio

코로나19 감염을 고려한 분석(민감도분석3)

·민감도분석3의 연구대상자 산출

2021년 2월 26일부터 2022년 3월 31일 사이 코로나19백신 접종기록 또는 의료기관 방문 기록이 있는 index date 행정연령(출생년도 기준) 기준 18세 이상 성인 4,470,750명중 이전 천식 과거력 등 제외기준에 해당하는 대상자(이전 분석과 비교하여, 이전 코로나 감염력이 있는 환자는 제외하지 않음)를 제외한 코로나19백신 접종자는 22,170,722명, 미접종자는 1,367,637명 이었음.

성향점수 가중치 부여 방법을 적용한 이후 코로나19백신 접종자는 23,550,349명이었으며, 미접종자는 23,547,311명이었음.

그림  코로나19 감염을 고려한 분석을 위한 연구대상자 선정 flowchart

·민감도분석3의 기술분석

성향점수 가중치 부여 이전 연구대상자 코로나19백신 접종자 22,170,722명과 미접종자 1,367,637명, 성향점수 가중치 부여 이후 연구대상자 코로나19백신 접종자 23,550,349명과 미접종자 23,547,311명에 대한 연령, 성별 등 인구사회학적 특성에 따른 기술분석을 수행함.

성향점수 가중치 부여 이전 미접종군의 코로나19 감염 발생한 비율은 0.5%이었으며, 접종군 발생한 비율은 0.4%이었음. 성향점수 가중치 부여 이후 미접종군의 코로나 감염 발생한 비율은 0.4%이었으며, 접종군의 코로나 감염 발생한 비율은 0.4%이었음.

성향점수 가중치 부여 이전 미접종군의 평균연령은 48.73세였으며, 남성의 비율이 49.3%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 48.63세였으며, 남성의 비율이 55.3%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군에서 4.4%, 접종군에서 0.0%로 확인되었음.

성향점수 가중치 부여 이후 미접종군의 평균연령은 48.78세였으며, 남성의 비율이 55.7%를 차지하였음. 접종군의 평균연령은 48.63세였으며, 남성의 비율이 55.0%를 차지하였음. 백신 접종 날짜 기준 입원한 인원은 미접종군과 접종군에서 각각 0.3%, 0.3%로 확인되었음.

표 이전 코로나19 감염력이 있는 환자를 포함한 천식 발생환자에서 propensity score weighting 이전과 이후의 인구학적 특성

	Before PS weighting					After PS weighting
	unvaccinated		vaccinated		SMD	unvaccinated		vaccinated		SMD
	N	(%)	N	(%)		N	(%)	N	(%)
	1,367,637	(100)	22,170,722	(100)		23,547,311	(100)	23,550,349	(100)
Age
Mean (SD)	48.73 (18.48)		48.63 (16.41)		0.00	48.78 (69.31)		48.63 (17.03)		0.00
Median (IQR)	45 (35, 61)		49 (35, 60)			49 (35, 61)		49 (35, 60)
18–29	197,466	(14.4)	3,522,385	(15.9)	0.01	3,769,551	(16.0)	3,720,652	(15.8)	0.01
30–39	336,531	(24.6)	3,527,143	(15.9)		3,813,704	(16.2)	3,865,590	(16.4)
40–49	243,670	(17.8)	4,215,459	(19.0)		4,469,489	(19.0)	4,460,451	(18.9)
50–59	205,360	(15.0)	4,935,155	(22.3)		5,111,502	(21.7)	5,140,845	(21.8)
60–69	181,941	(13.3)	3,652,800	(16.5)		3,811,697	(16.2)	3,835,293	(16.3)
70–79	90,799	(6.6)	1,562,427	(7.0)		1,671,085	(7.1)	1,653,029	(7.0)
80+	111,870	(8.2)	755,353	(3.4)		900,283	(3.8)	874,489	(3.7)
Covid19 감염 유무
Yes	6,642	(0.5)	97,464	(0.4)	0.00	104,004	(0.4)	103,813	(0.4)	0.00
No	1,360,995	(99.5)	22,073,258	(99.6)		23,443,308	(99.6)	23,446,536	(99.6)
Sex
Male	673,946	(49.3)	12,270,155	(55.3)	-0.02	13,126,710	(55.7)	12,941,269	(55.0)	-0.02
Female	693,691	(50.7)	9,900,567	(44.7)		10,420,602	(44.3)	10,609,080	(45.1)
Insurance type
Health insurance	1,288,668	(94.2)	21,611,152	(97.5)	0.02	22,814,547	(96.9)	22,898,360	(97.2)	0.02
Medicaid aid	78,969	(5.8)	559,570	(2.5)		732,765	(3.1)	651,989	(2.8)
Region
Metropolitan city	640,813	(46.9)	9,919,606	(44.7)	0.00	10,588,182	(45.0)	10,566,637	(44.9)	0.00
Rural areas	726,824	(53.1)	12,251,116	(55.3)		12,959,130	(55.0)	12,983,712	(55.1)
입원 유무 (코로나19백신 접종 날짜 기준)
Yes	59,613	(4.4)	9,975	(0.0)	0.01	69,828	(0.3)	80,909	(0.3)	0.01
No	1,308,024	(95.6)	22,160,747	(100.0)		23,477,484	(99.7)	23,469,440	(99.7)
Comorbidities (접종 이전 1년)				(0.0)
Allergic rhinitis (2회)	18,053	(1.3)	772,495	(3.5)	-0.02	875,490	(3.7)	790,701	(3.4)	-0.02
Atopic dermatitis	8,909	(0.7)	283,323	(1.3)	0.06	181,142	(0.8)	300,107	(1.3)	0.05
COPD (2회)	1,339	(0.1)	15,442	(0.1)	-0.01	22,956	(0.1)	16,698	(0.1)	-0.01
Pneumonia	8,257	(0.6)	65,403	(0.3)	-0.05	106,309	(0.5)	71,484	(0.3)	-0.02
Charlson Comorbidity Index
Mean (SD)	0.44 (1.14)		0.46 (1.01)		-0.01	0.51 (4.73)		0.46 (1.05)		-0.01
Median (IQR)	0 (0, 0)		0 (0, 0)			0 (0, 0)		0 (0, 0)
< 5	1,340,343	(98.0)	21,919,481	(98.9)	0.03	23,193,387	(98.5)	23,269,070	(98.8)	0.03
≥ 5	27,294	(2.0)	251,241	(1.1)		353,925	(1.5)	281,279	(1.2)
Myocardial infarction	5,680	(0.4)	88,655	(0.4)	-0.01	104,788	(0.4)	94,481	(0.4)	-0.01
Congestive heart failure	23,264	(1.7)	296,110	(1.3)	-0.01	354,624	(1.5)	320,476	(1.4)	-0.01
Peripheral vascular disorders	37,871	(2.8)	973,789	(4.4)	-0.01	1,084,119	(4.6)	1,012,320	(4.3)	-0.01
Cerebrovascular disease	48,887	(3.6)	645,926	(2.9)	-0.02	782,922	(3.3)	699,055	(3.0)	-0.02
Dementia	46,496	(3.4)	424,151	(1.9)	-0.02	552,562	(2.3)	478,770	(2.0)	-0.02
Chronic pulmonary disease except for asthma	21,877	(1.6)	408,699	(1.8)	-0.02	483,704	(2.1)	430,344	(1.8)	-0.02
Rheumatic disease	8,880	(0.6)	206,091	(0.9)	-0.01	235,599	(1.0)	215,287	(0.9)	-0.01
Peptic ulcer disease	33,606	(2.5)	983,788	(4.4)	-0.01	1,080,238	(4.6)	1,017,532	(4.3)	-0.01
Mild liver disease	53,518	(3.9)	1,548,399	(7.0)	-0.01	1,681,529	(7.1)	1,602,109	(6.8)	-0.01
Diabetes without chronic complication	87,314	(6.4)	2,057,108	(9.3)	-0.02	2,263,576	(9.6)	2,147,038	(9.1)	-0.02
Diabetes with chronic complication	28,312	(2.1)	533,094	(2.4)	-0.01	613,940	(2.6)	562,739	(2.4)	-0.01
Hemiplegia or paraplegia	11,306	(0.1)	66,235	(0.3)	-0.02	106,684	(0.5)	80,399	(0.3)	-0.02
Renal disease	16,292	(1.2)	177,754	(0.8)	-0.01	225,643	(1.0)	195,191	(0.8)	-0.01
Any malignancy	40,273	(2.9)	442,352	(2.0)	-0.03	572,685	(2.4)	484,226	(2.1)	-0.03
Moderate or severe liver disease	2,228	(0.2)	14,822	(0.1)	0.00	20,184	(0.1)	17,242	(0.1)	0.00
Metastatic solid tumor	9,504	(0.7)	29,677	(0.1)	-0.01	49,751	(0.2)	39,982	(0.2)	-0.01
AIDS/HIV	208	(0.0)	5,807	(0.0)	0.00	6,219	(0.0)	6,019	(0.0)	0.00
Abbreviation: SMD, Standardized Mean Difference; AIDS/HIV, Acquired Immune Deficiency Syndrome/Human Immunodeficiency Virus; COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease

·민감도분석3의 코로나19백신 접종 후 천식(new-onset asthma) 발생위험도 분석

코로나19백신 접종군과 미접종군에서 천식의 발생률을 비교하는 분석을 수행하였음.

코로나19백신 접종군에서 미접종군 대비 천식의 IRR (95% CI)은 0.79 (0.79–0.80)로 나타났음.

코로나19 감염 유무에 따른 코로나19백신 접종군과 미접종군에서 천식의 발생률은 코로나 감염이 발생한 군에서 IRR (95% CI)은 0.76 (0.68–0.84)이었으며, 코로나 발생하지 않은 군에서 IRR (95% CI)은 0.79 (0.79–0.80)이었음.

표 코로나19백신 접종 후 천식 발생률에 대한 분석 – 민감도분석3

	No. of cases		Person years		Incidence rate / 100 person year		IRR (95% CI)
	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated	unvaccinated	vaccinated
Overall	189,063	130,607	42,480,957.44	37,092,689.44	0.45	0.35	0.79 (0.79–0.80)
코로나19 감염 유무
Yes	835.9	622.1	217,676.41	213,682.43	0.38	0.29	0.76 (0.68–0.84)
No	188,227.0	129,985.0	42,263,281.03	36,879,007.01	0.45	0.35	0.79 (0.79–0.80)
Abbreviation: IRR, Incidence rate ratio

3. 문헌고찰 및 인과성 검토

가. 국내외 문헌고찰

○ 코로나19백신 접종 후 새로운 천식 발생

국내 건강보험공단 자료를 활용하여 4개월 간 코로나19 백신 접종자와 비접종자를 비교하여 수행한 코호트 연구에서, 코로나19 감염은 천식 발생 위험을 증가시킬 수 있으나, 코로나19 백신 접종은 천식 발생 위험을 감소시킬 가능성이 있음을 제시함.

번호	저자 (발행연도)	주요내용
1	Bo-Guen Kim et al. (2024)1)	국내 건강보험공단 자료를 활용한 코호트 연구는 성향 점수 매칭을 통해 백신 접종을 받은 대상자와 대조군 간의 새로 발생한 천식의 위험을 비교함으로써 코로나19 예방접종이 새로 발생한 천식의 위험 감소와 관련이 있는지 평가하고자 하였음. 2021년 2월 26일 코로나19 백신 접종이 시작된 날로부터 2021년 6월 30일까지 접종을 받은 대상자를 백신 접종군으로 선정하였음. 백신 접종군과 비접종군에서 발생률은 각각 1,000인년당 14.45명과 17.58명이었음. 백신 접종군에서 대조군보다 새로운 천식의 발생 위험도가 더 낮았으며, 전체 연구기간 중 코로나19 감염자를 제외하면 발생 위험도가 유의한 차이를 보이지 않음 (HR 0.95 (95% CI 0.87-1.04)).

국내외 코로나19백신 접종 후 천식의 발생과 관련된 연구로 코로나19와 천식악화에 대한 연구결과는 다수 확인되었으나, 새로운 천식의 발생(new-onset asthma)에 대한 연구는 다소 부족한 상황임을 확인하였음.

1. 기전적 근거(mechanistic evidence) 문헌 평가

번호	저자, 발행연도	주요내용
1	Luigino Calzetta et al. (2023)2)	BNT162b2 코로나19백신은 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질을 암호화하는 mRNA가 포함된 지질나노입자(lipid-nanoparticles, LNP)로 구성됨. 기관지경련은 천식 환자에서 코로나19 mRNA 백신 접종 후 초기 반응으로 보고되었으며, 백신 접종으로 수축된 조직에서 resting tone과 히스타민에 대한 반응을 증가함이 확인됨. 알레르기 질환 병력이 있는 대부분의 환자는 코로나19 mRNA 백신으로 안전하게 예방접종이 가능하다는 의견이 제시됐으나, 천식 환자에서 백신 1차 접종 후 10~20분 이내 심각한 기관지 경련이 조기 반응으로 나타나는 것으로 보고됨. 백신 접종 후 천식 악화 가능성을 제시함.
2	Marta Colaneri et al. (2021)3)	mRNA 백신 투여 이후 천식 악화 증례가 이탈리아에서 보고됨. 28세 백인 여성환자에서 BNT162b2 mRNA 백신 2차 접종 후 3주 후 신체 활동 중 가벼운 호흡 곤란과 야간에 약간의 호기 천명음이 발생하며 호흡기 증상이 악화되기 시작함. 해당 환자는 10년 동안의 천식과 계절성 알레르기성 비염 이력이 있는 비정기흡연자였으며, 면봉 및 혈청학적 검사에서는 음성이 나왔음.

2. 역학적 근거(epidemiologic evidence) 문헌 평가

번호	저자, 발행연도	주요내용
1	Bo-Guen Kim et al. (2024)1)	국내 건강보험공단 자료를 활용한 코호트 연구는 성향 점수 매칭을 통해 백신 접종을 받은 대상자와 대조군 간의 새로 발생한 천식의 위험을 비교함으로써 코로나19 예방접종이 새로 발생한 천식의 위험 감소와 관련이 있는지 평가하고자 하였음. 2021년 2월 26일 코로나19 백신 접종이 시작된 날로부터 2021년 6월 30일까지 접종을 받은 대상자를 백신 접종군으로 선정하였음. 백신 접종군과 비접종군에서 발생률은 각각 1,000인년당 14.45명과 17.58명이었음. 백신 접종군에서 대조군보다 새로운 천식의 발생 위험도가 더 낮았으며, 전체 연구기간 중 코로나19 감염자를 제외하면 발생 위험도가 유의한 차이를 보이지 않음.
2	Syed Ahmar Shah et al. (2022)4)	영국의 국가 1차 진료 데이터베이스인 Optimum Patient Care Database를 활용한 후향적 코호트 연구설계를 적용하여 천식 악화에 대한 코로나19의 영향 평가를 수행하였음. 2016년 1월 1일부터 2021년 9월 27일동안 1회 이상의 악화 사례가 발생한 환자 100,362명에 대해 2020~2021년의 분기 악화율은 2016~2019년보다 25% 이상 낮아진 결과를 보임.

3. 인과성 평가 프레임워크 적용 결과

구분	평가 결과
기전적 평가	Strong		Inter- mediate		Low- Inter- mediate		Weak		Lacking
	천식 악화에 대해서는 이전 알레르기 질환이 있었던 사람의 재노출로 인한 과민반응 가능성이 제기되었으나, 천식 발생에 대한 기전적 근거는 부족 (Lacking).
역학적 평가	High (increased risk)	High (decreased risk or no effect)		Moderate (increased risk)		Moderate (decreased risk or no effect)		Limited		Insufficient
	이전 국내 공단자료 이용 연구에서, 백신 접종 후 새롭게 발생하는 천식에 대한 인구집단 연관성 평가 시 HR (95% CI)은 0.95 (0.87-1.04)로 나타남. 본 연구에서 코로나19백신 접종군과 미접종군에서의 천식 발생에 대한 코호트 분석 결과 IRR (95% CI)은 0.73 (0.72-0.74)으로 낮은 IRR을 보임 (Moderate(decreased risk or no effect)).
인과성 평가	(CS) Evidence convincingly supports a causal relationship 근거가 인과관계를 설득력 있게 뒷받침함
	(FA) Evidence favors acceptance of a causal relationship 근거가 인과관계의 수용을 선호함
	(I) Evidence is inadequate to accept or reject a causal relationship 근거가 인과관계를 인정하거나 거부하기에 부적절함
	(FR) Evidence favors rejection of a causal relationship 근거가 인과관계의 거부를 선호함
	기전적 평가 결과와 역학적 평가 결과를 종합하여 백신 유해사례 인과성 평가 프레임워크를 적용하였을 때, 코로나19백신과 새롭게 발생하는 천식의 인과성은 현재로서는 관련성이 근거가 인과관계를 인정하거나 거부하기에 부적절하다(Evidence is inadequate to accept or reject a causal relationship)고 평가할 수 있음

1) Kim, Bo-Guen, et al. "Increased risk of new-onset asthma after COVID-19: a nationwide population-based cohort study." The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 12.1 (2024): 120-132.

2) Calzetta, Luigino, et al. "The BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine increases the contractile sensitivity to histamine and parasympathetic activation in a human ex vivo model of severe eosinophilic asthma." Vaccines 11.2 (2023): 282.

3) Colaneri, Marta, et al. "COVID vaccination and asthma exacerbation: might there be a link?." International Journal of Infectious Diseases 112 (2021): 243-246.

4) Shah, Syed Ahmar, Jennifer K. Quint, and Aziz Sheikh. "Impact of COVID-19 pandemic on asthma exacerbations: Retrospective cohort study of over 500,000 patients in a national English primary care database." The Lancet Regional Health–Europe 19 (2022).