「2024년도 코로나19백신안전성및평가연구센터운영」

류마티스성 다발근통 분석질환 결과보고서

2024.03.21.

류마티스성 다발근통

▮Abstract

❍ 코로나19백신 접종 이후 류마티스성 다발근통 발병 사례가 보고됨에 따라, 역학적 분석을 통해 백신 차수와 백신 종류에 따른 백신 안전성에 대한 결과를 도출해내는 것이 필요하여 질병관리청과 국민건강보험공단 자료를 연계한 데이터베이스를 활용하였다.

❍ 코로나19백신과 류마티스성 다발근통 간의 연관성을 평가하기 위하여 자기-대조 환자군 연구(Self-Controlled Case Serioes, SCCS) 설계를 이용하여 코로나19백신을 접종받은 사람에서 류마티스성 다발근통 발생 시 백신으로 인한 것이라 예상하는 ‘위험구간(접종 익일로부터 28일 이내)’과 류마티스성 다발근통 발생 시 백신과 관련 없다고 예상하는 ‘대조구간(관찰기간 내 위험구간을 제외한 기간)’을 비교하였다.

❍ SCCS 분석 결과 코로나19백신 접종 익일로부터 28일 이내에 류마티스성 다발근통 발생비는 0.74 (95% CI, 0.59-0.94)로 코로나19백신 접종과 류마티스성 다발근통의 연관성을 관찰하기 어려움.

❍ 성별․ 연령군․ 백신종류․ 기저질환 등 소그룹 분석 및 민감도 분석에서 본 분석과 동일한 연구결과를 보였다.

Keywords: 코로나19, 코로나19백신, 류마티스성 다발근통, SCCS 연구설계

1. 연관성분석

1) 연구방법

(1) 연구목적 및 연구방법

우리나라 인구에서 코로나19 백신 접종 후 류마티스성 다발근통의 발생위험 평가를 위하여 자기-대조 환자군 연구(Self-Controlled Case Series, SCCS)를 수행하였음.

역학 5분과에서 코로나19백신 류마티스성 다발근통 위험평가 분석 프로토콜을 개발하였고, 임상위원회의 검토 후 최종 프로토콜을 개발하였음.

(2) 자료원

질병관리청 코로나19 접종 등록 정보(2021.02.26.~2023.08.31.)와 국민건강보험공단의 청구 데이터베이스 연계 자료원(2002.01.01.~2023.08.31)을 활용함.

연계 자료원에서 활용 가능한 접종기록 및 의료이용 기록 가운데 분석에 필요한 정보를 추출하여 분석 데이터셋을 구축함.

(3) 연구대상

다음 조건을 모두 만족하는 환자를 연구대상으로 선정하였음.

· 코로나19 백신 1차 접종 당일 행정연령(출생년도 기준) 기준 50세 이상

· 2021년 2월 26일부터 2023년 8월 31일 사이 코로나19 백신 1차 접종자

· 2021년 2월 26일부터 2023년 8월 31일 사이 류마티스성 다발근통을 진단 받은 환자

연구대상 가운데 다음 기준에 해당하는 사람은 제외하였음.

· 외국인

· 코로나19 백신 임상시험 대상자

· 국외접종자(한 번이라도 국외 접종인 경우)

· 코로나19 백신 접종 권고사항과 큰 차이가 있는 경우(ex. 1, 2차 접종 일자 동일)

· 코로나19 백신 접종 정보 누락자(1차 접종 누락, 2차 접종 기록 존재 OR 2차 접종 누락,    3차 접종자 중 1차 얀센 백신 접종자가 아닌 자)

· 코로나19 백신 1차 접종 이전 365일 이내 류마티스성 다발근통의 과거력 있는 환자

· 코로나19 백신 1차 접종 이후 240일 이내 류마티스성 다발근통이 발생하지 않은 환자

(4) Exposure

본 연구에서는 관찰기간(2021.02.26. ~ 2023.08.31.) 내 접종 4차까지 고려한 모든 코로나19 백신 접종을 노출로 정의하였음.

이때 분석대상 백신의 종류 및 세부사항은 다음과 같음.

제조회사	접종 차수	권장 접종 간격
모더나(Moderna)	2회	28일
옥스퍼드 대학-아스트라제네카 (Oxford University-AstraZeneca)	2회	4~12주
얀센(Johnson&Johnson’s Janssen)	1회	-
화이자-바이오엔테크(Pfizer-BioNTech)	2회	21일(~42일)
노바백스(Novavx)	2회	21일

추가적으로 교차접종에 대한 빈도를 파악함.

(5) Outcome

<류마티스성 다발근통>

본 연구에서는 코로나19 백신 접종 후 28일 이내 (1~28일) 내원한 환자 중 주상병 또는 부상병으로 류마티스성 다발근통을 진단받고, 동일 명세서 내 산정특례 기록이 있는 경우로 관심 질환 발생 환자를 정의하였음.

류마티스성 다발근통 진단 ICD-10 code

(M353) 류마티스성 다발근통[Polymyalgia rheumatica]

류마티스성 다발근통 산정특례 코드

(V139) 결합조직의 기타 전신침습 (M35.0 ~ M35.7)

(6) 연구설계 및 분석방법

○ SCCS(Self-Controlled Case Series Study)

사전에 설정한 관찰 구간 내에 특정 이상반응이 발생한 환자에서 코로나19 예방접종 후 위험 구간에서의 특정 이상반응의 발생률과 관찰 기간에서 위험 구간을 제외한 나머지 대조 구간에서의 특정 이상반응의 발생률을 비교하는 연구설계.

백신의 안전성 평가 시 적합한 방법으로 제안되고 있는 연구설계 방법.

그림 SCCS 모식도

○ 기술분석

분석에 포함된 류마티스성 다발근통 발생 환자의 연령, 성별 등 인구사회학적 특성에 따른 기술분석을 수행하였음.

○ 일차 분석(Primary analysis)

SCCS 연구설계를 기반으로 조건부 포아송 회귀분석을 이용하여 예방접종 후 위험구간에서 류마티스성 다발근통의 발생률을 관찰기간 내 대조구간에서의 류마티스성 다발근통의 발생률과 비교함으로써 발생률비(incidence rate ratio, IRR)를 산출하였음. 이때 관찰구간은 240일, 위험구간은 1차, 2차 및 모든 차수의 코로나19 백신 접종 후 1~28일로 동일하게 설정하였으며, 비교기간은 위험기간을 제외한 기간으로 설정하였음.

○ 이차 분석(Secondary analysis)

코로나19 백신 접종 차수를 고려하여 류마티스성 다발근통 발생비를 분석하였음.

○ 소그룹 분석(Subgroup analysis)

인구학적 특성 및 류마티스성 다발근통 발생일로부터 가장 최근에 접종받은 백신 종류, 그 외 류마티스성 다발근통 발생에 영향을 미칠 수 있는 특성에 따라 군을 나누어 소그룹 분석을 실시하였으며 이때 소그룹 분석에 이용된 특성은 다음과 같음.

① 성별: 여성 / 남성

② 연령군 : 50-59세 / 60-69세 / 70-79세 / 80세 이상

③ 코로나19 백신 종류: 화이자, 노바백스, 모더나, 얀센, 아스트라제네카

④ 기저질환 : 동반상병지수(Charlson Comorbidity Index) 5점 이상과 미만

·   Comorbidities (접종 이전 1년)

심근경색 (Myocardial Infarction), 심부전 (Congestive heart failure), 말초혈관질환 (Peripheral Vascular Disease), 뇌졸중 (Stroke), 치매 (Dementia), 만성 폐 질환 (Chronic Pulmonary Disease), 류마티스질환 (Rheumatic Disease), 소화성궤양 (Peptic Ulcer Disease), 경증 간질환 (Mild Liver Disease), 당뇨 (Diabetes Mellitus), 당뇨병성  만성합병증 (Diabetic Complications), 편마비/하반신마비 (Hemiplegia/Paraplegia), 신장질환 (Renal Disease), 암 (Cancer), 중증 간질환 (Serious Liver Disease), 고형암/전이암 (Solid/Metastatic Tumor), 후천면역결핍증 (HIV Infection)

⑤ 사회경제학적 수준 : 건강보험 가입자 / 의료급여 대상자

⑥ 지역: 특별(광역)시 / 도

○ 민감도 분석(Sensitivity analysis)

일차 분석에서 위험기간의 길이를 접종 후 1~14일, 1~42일로 설정하여 코로나19 예방접종 후 대조구간 대비 위험구간에서 류마티스성 다발근통의 위험을 산출함.

일차 분석에서 대상으로 했던 인구집단 중 류마티스성 다발근통 진단 후 7일 이내 사망한 환자를 제외하여 코로나19 예방접종 후 대조구간 대비 위험구간에서 류마티스성 다발근통의 위험을 산출함.

일차 분석에서 대상으로 했던 인구집단 중 코로나19 예방접종 이전 90일 기간에 코로나19 감염자를 제외하여 코로나19 예방접종 후 대조구간 대비 위험구간에서 류마티스성 다발근통의 위험을 산출함.

일차 분석에서 대상으로 했던 인구집단 중 류마티스성 다발근통 진단 이전에 코로나19 감염자를 제외하여 코로나19 예방접종 후 대조구간 대비 위험구간에서의 위험을 산출함.

2) 분석결과

(1) 연구대상자 산출

2021년 2월 26일부터 2023년 8월 31일 사이 코로나19 백신 1차 접종 당일 행정연령(출생년도 기준) 기준 50세 이상 성인 중 2021년 2월 26일부터 2023년 8월 31일 사이에 류마티스성 다발근통을 진단 받은 환자는 5,070명이었음.

제외기준에 만족하는 사람을 제외한 관심 연구대상자인 코로나19 백신 접종 후  류마티스성 다발근통이 발생한 환자는 376명이었음.

코로나19 백신 1차 접종 받은 환자(2021.02.26. ~ 2023.08.31.) (N=44,818,078)
코로나19 백신 1차 접종 당시 50세 이상인 환자(2021.02.26. ~ 2023.08.31.) (N=20,937,430)
동일 명세서 내 류마티스성 다발근통 (주상병 또는 모든 부상병) 진단을 받은 환자 (N=5,070)
		제외기준: 외국인 (N=26) 임상시험 (N=0) 국외접종자 (N=8) 동일 차수에 2회 이상 접종 (N=1,668) 코로나19 백신 접종 정보 누락 (N=0)
1차 접종자 중 류마티스성 다발근통 (주상병+부상병) 진단 환자 (N=3,368)
		제외기준: 1차 접종 이전 365일 이내 류마티스성 다발근통 과거력이 있는 환자 (N=1,879) 1차 접종 이후 240일 이내 류마티스성 다발근통이 발생하지 않은 환자 (N=1,113)
최종 연구 대상자 (N=376)

그림. Selection of study participants

(2) 기술분석

연구대상자 376명을 기반으로 코로나19 예방접종 후 위험구간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자(events in risk interval)와 대조구간(events in control interval)에서 발생한 환자에 대한 연령, 성별 등 인구사회학적 특성에 따른 기술분석을 수행함.

위험구간에 류마티스성 다발근통이 발생한 환자와 대조구간에 류마티스성 다발근통이 발생한 환자의 인구사회학적 특성 및 약물사용력에 통계적으로 유의한 차이가 있는지 연속형 변수는 t-test, 범주형 변수는 카이제곱검정을 이용하여 검정하였음.

위험기간 및 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 위험기간에 류마티스성 다발근통이 발생한 환자들의 평균나이는 68세였으며, 60-69세 군, 70-79세 군, 50-59세 군, 80세 이상 군 순으로 발생하였음.

위험기간 및 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 주로 여성에게서 많이 발생하였으며, 위험기간에는 87명 중 여성이 67.8%, 대조기간에는 289명 중 72.7%였음.

위험기간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 87명 중 의료급여 대상자는 없었으나, 대조기간에서 289명 중 3.5%가 의료급여 대상자였음.

위험기간 및 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자들의 동반상병지수(Charlson Comorbidity Index, CCI)는 주로 5점 미만이였으며, 위험구간에서 87명 중 5점미만이 81.6%, 289명 중 5점 미만이 대조기간 83.7%였음.

류마티스성 다발근통이 발생한 환자들의 동반질환 중 신장질환을 가지고 있는 환자가 위험구간에서는 87명 중 10.3%, 대조기간에서는 289명 중 4.5%로 위험구간에서 더 높게 나타남(p=0.0417).

표. Baseline characteristics of Polymyalgia rheumatica (PMR) cases administered with COVID-19 vaccines, stratified by exposure windows

	Risk Window		Control Window		P
	N	%	N	%
Total	87	100	289	100.0
Age, years (mean, SD)	68.4	8.4	68.5	9.5	0.9423
50-59	12	13.8	51	17.6	0.3384
60-69	35	40.2	111	38.4
70-79	31	35.6	81	28.0
80+	9	10.3	46	15.9
Sex
Male	28	32.2	79	27.3	0.3796
Female	59	67.8	210	72.7
Health insurance type
NHI	87	100.0	279	96.5	0.0786
Medical aid	0	0.0	10	3.5
Region of residence
Metropolitan	64	73.6	193	66.8	0.2332
Rural	23	26.4	96	33.2
Comorbidities
CCI (mean, SD)	2.8	2.2	2.5	2.1	0.2324
CCI <5	71	81.6	242	83.7	0.6413
CCI >=5	16	18.4	47	16.3
Myocardial infarction	0	0.0	4	1.4	0.2699
Congestive heart failure	4	4.6	28	9.7	0.1357
Peripheral vascular disease	18	20.7	65	22.5	0.7224
Cerebrovascular disease	12	13.8	52	18.0	0.3608
Dementia	4	4.6	28	9.7	0.1357
Chronic pulmonary disease	22	25.3	67	23.2	0.6856
Rheumatic disease	32	36.8	79	27.3	0.0904
				29.4	0.4854
			85
		33.3
	29
Peptic ulcer disease
				35.6	0.3215
			103
		29.9
	26
Mild liver disease
				32.2	0.1131
			93
		41.4
	36
Diabetes mellitus
				7.6	0.2553
			22
		11.5
	10
Diabetic complications
				0.7	0.6742
			2
		1.1
	1
Hemiplegia or paraplegia
				4.5	0.0417
			13
		10.3
	9
Renal disease
				6.2	0.1923
			18
		10.3
	9
Cancer
				0.3	0.5827
			1
		0.0
	0
Serious liver disease
				0.7	0.6742
			2
		1.1
	1
Solid/metastatic tumor
				0.0	-
			0
		0.0
	0
HIV infection

Polymyalgia rheumatica, PMR; CCI, Charlson Comorbidity Index Score; HIV, Human Immunodeficiency Virus; NHI, National Health Insurance; SD, standard deviation

연구대상자 376명을 기반으로 코로나19 예방접종 후 위험구간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자(events in risk interval)와 대조구간(events in control interval)에서 발생한 환자에 코로나19 백신 접종차수 및 백신종류에 따른 기술분석을 수행함.

코로나19 백신 1차 접종 시, 접종받은 백신의 종류는 위험구간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자 87명 중 아스트라제네카 백신 49명, 화이자 백신 35명, 모더나 백신 3명이였으며, 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자 289명 중 아스트라제네카 백신 138명, 화이자 백신 126명, 모더나 백신 20명. 얀센 4명, 노바백스 1명이었음.

코로나19 백신 2차 접종 시, 접종받은 백신의 종류는 위험구간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자 87명 모두 코로나19 백신 1차 접종과 동일한 종류의 백신을 접종받음. 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 289명 중 화이자 백신 129명, 아스트라제네카 백신 115명, 모더나 백신 18명, 노바백스 백신 1명이며, 26명은 코로나19 백신 2차 접종 받지 않았음.

-코로나19 백신 3차 접종 시, 위험구간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자 87명 중 화이자 백신 49명, 모더나백신 26명, 3차 접종을 받지 않은 환자는 12명임. 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자 289명 중 화이자 백신 112명, 모더나 백신 47명, 노바백스 백신 1명, 129명은 3차 접종 받지 않았음.

코로나19 백신 4차 접종받은 환자는 위험기간에서 류마티스성 다발근통 발생한 환자 중에는 없었으며, 대조기간에서 류마티스성 다발근통이 발생한 환자 289명 중 화이자 백신 1명이었음.

표. Distribution of COVID-19 vaccines, stratified by dose and exposure windows

			Risk Window	Control Window	P
First dose type					0.4076
	Pfizer-BioNTech		35	126
	Novavax		0	1
	Moderna		3	20
	Janssen		0	4
	AstraZeneca		49	138
Second dose type					0.0089
	Pfizer-BioNTech		35	129
		AstraZeneca	0	7
		Pfizer-BioNTech	35	122
	Novavax		0	1
		Novavax	0	1
	Moderna		3	18
		Moderna	3	18
	AstraZeneca		49	115
		AstraZeneca	49	115
	Not vaccinated		0	26
		AstraZeneca	0	16
		Janssen	0	4
		Moderna	0	2
		Pfizer-BioNTech	0	4
Third dose type					-
	Pfizer-BioNTech		49	112
		AstraZeneca	20	32
		Moderna	0	1
		Pfizer-BioNTech	29	77
		Not vaccinated	0	2
	Novavax		0	1
		AstraZeneca	0	1
	Moderna		26	47
		AstraZeneca	23	37
		Moderna	3	9
		Not vaccinated	0	1
	Not vaccinated		12	129
		AstraZeneca	6	45
		Moderna	0	8
		Novavax	0	1
		Pfizer-BioNTech	6	52
Fourth dose type					-
	Pfizer-BioNTech		0	1
		Pfizer-BioNTech	0	1
	Not vaccinated		87	288
		Moderna	26	47
		Novavax	0	1
		Pfizer-BioNTech	49	111
		Not vaccinated	12	129

(3) 일차 분석(Primary analysis)

코로나19 백신 접종 차수를 고려하여 위험구간과 대조구간에서의 류마티스성 다발근통 발생률을 비교하는 분석을 수행하였음.

코로나 19 백신 1차 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.52 (0.34–0.79)로 유의한 결과를 보였으나, 코로나19 백신 2차 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.83 (0.59-1.16), 코로나19 백신 3차 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.77 (0.48-1.25)로 유의미한 결과가 나타나지 않았음. 코로나19 백신 1/2차 접종 이후 60일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.68 (0.52-0.90)로 유의한 결과를 보임. 그러나 3차 및 4차 접종 결과가 유의하지 않아 류마티스성 다발근통의 위험과 백신 접종 차수와의 관계는 명확하지 않음.

류마티스성 다발근통을 별도의 관심 질환으로서 발생률을 분석한 결과, 모든 코로나19 백신 접종 이후 28일 내 위험구간에서 대조구간 대비 류마티스성 다발근통 IRR (95% CI)은 0.74 (0.59-0.94)로 나타나 코로나19 백신과 류마티스성 다발근통과의 관련성을 관찰하기 어려움.

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) within 28 days of COVID-19 vaccination, overall and stratified by dose

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
PMR
Overall	87	289	70.67	174.25	1.23	1.66	0.74	0.59	0.94
1st dose	23	289	26.81	174.25	0.86	1.66	0.52	0.34	0.79
2nd dose	38	223	27.08	131.32	1.40	1.70	0.83	0.59	1.16
3rd dose	26	38	16.73	18.82	1.55	2.02	0.77	0.48	1.25
4th dose	0	0	0	0	-	-	-	-	-
1st/2nd dose	61	289	53.89	174.25	1.13	1.66	0.68	0.52	0.90

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval

(4) 이차 분석(Secondary analysis)

코로나19 백신 접종 종류를 고려하여 위험구간과 대조구간에서의 류마티스성 다발근통 발생률을 비교하는 분석을 수행하였음.

모든 차수의 코로나19 백신을 동일한 종류로 접종 받았을 경우 코로나19 백신 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.59 (0.43–0.81)로 나타났으며 대상자는 화이자, 아스트라제네카, 모더나백신을 접종받았음. 차수 중 한 번이라도 다른 백신 종류를 접종받은 경우는 위험구간에서는 없었으나 대조기간에는 1명 있었음.

아스트라제네카 백신 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.37 (0.16–0.84)로 나타났으나, 화이자 백신 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.70 (0.49–1.02), 모더나 백신 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.38 (0.12–1.23)으로 나타나 통계적으로 유의하지 않은 결과를 보임.

또한, mRNA 플랫폼 기반의 코로나19 백신을 접종 받았을 경우 코로나19 백신 접종 이후 28일 위험구간에서 IRR (95% CI)은 0.81 (0.64-1.04)로 나타났으며, mRNA 플랫폼이  아닌 코로나19 백신을 접종 받은 경우의 IRR (95% CI)은 1.06 (0.74-1.53)으로 나타나 통계적으로 유의하지 않은 결과를 보임.

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) within 28 days of COVID-19 vaccination, stratified by vaccine type

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
PMR
Vaccine Type (1)
Homologous	44	208	43.33	121.03	1.02	1.72	0.59	0.43	0.81
Pfizer-BioNTech	35	126	29.83	75.41	1.17	1.67	0.70	0.49	1.02
AstraZeneca	6	61	9.20	34.75	0.65	1.76	0.37	0.16	0.84
Moderna	3	19	4.14	9.93	0.73	1.91	0.38	0.12	1.23
Janssen	0	1	0.08	0.58	0.00	1.72	0.38	0.12	1.23
Heterologous	0	1	0.08	0.36	0.00	2.79	0.38	0.12	1.23
Vaccine Type (2)	43	81	27.34	53.22	1.57	1.52	1.03	0.72	1.49
≥1 mRNA
mRNA only	81	225	61.08	138.14	1.33	1.63	0.81	0.64	1.04
mRNA+Others	38	146	34.20	85.76	1.11	1.70	0.65	0.46	0.93
Non-mRNA	43	79	26.88	52.38	1.60	1.51	1.06	0.74	1.53

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval

(5) 소그룹 분석(Subgroup analysis)

사전에 정의된 소그룹 분석 중 나이, 성별, 기저질환 등에 대해 코로나19 백신 접종 이후 위험구간 28일에 대한 대조구간 대비 류마티스성 다발근통 발생률을 비교하였음.

연령군에 대한 소그룹 분석 결과, 50-59세 군에서 IRR (95% CI)은 0.53 (0.29–0.98) 로 유의한 결과를 보였으나, 60세 이상 군에서는 유의하지 않은 결과를 보였음. (IRR (95% CI), 60-69세 군: 0.77 (0.54-1.11); 70-79세 군: 0.96 (0.64-1.43); 80세 이상군: 0.53 (0.26-1.07)).

성별에 대한 소그룹 분석 결과, 여성에게서 IRR (95% CI)은 0.69 (0.52-0.91) 유의한 결과를 보였으나, 남성에서는 유의하지 않은 결과를 보임(IRR (95% CI), 남성: 0.89 (9.59- 1.36)).

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) within 28 days of COVID-19 vaccination, stratified by age and sex

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
PMR
Age, years
50-59	12	51	12.32	27.81	0.97	1.83	0.53	0.29	0.98
60-69	35	111	27.79	68.27	1.26	1.63	0.77	0.54	1.11
70-79	31	81	20.91	52.25	1.48	1.55	0.96	0.64	1.43
80+	9	46	9.65	25.92	0.93	1.77	0.53	0.26	1.07
Sex
Male	28	79	19.72	49.71	1.42	1.59	0.89	0.59	1.36
Female	59	210	50.95	124.54	1.16	1.69	0.69	0.52	0.91

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval

보험가입여부에 대한 소그룹 분석 결과, 건강보험 가입자의 경우  IRR (95% CI)이 0.77 (0.61-0.97)로 유의미한 차이가 관찰되었음. 위험구간에서는 의료급여대상자가 관찰되지 않았으며, 의료급여대상자의 경우 IRR(95% CI)이 0.77 (0.61-0.97)로 유의하지 않음.

지역에 대한 소그룹 분석 결과, 특별(광역)시에서 IRR(95% CI)이 0.81 (0.62-1.07)로 나타났으나, 시/도 부분에서는  IRR(95% CI)이 0.60 (0.39-0.94)로 유의한 결과가 나타남.

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) within 28 days of COVID-19 vaccination, stratified by insurance type and region

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
PMR
Insurance Type
Health insurance	87	279	68.71	169.90	1.27	1.64	0.77	0.61	0.97
Medical aid	0	10	1.96	4.35	0.00	2.30	0.77	0.61	0.97
Region
Metropolitan	64	193	48.54	118.83	1.32	1.62	0.81	0.62	1.07
Rural	23	96	22.12	55.42	1.04	1.73	0.60	0.39	0.94

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval

동반상변지수, 기저질환 유무에 대한 소그룹 분석 결과, 동반상병지수 5점 미만에서 IRR (95% CI)이 0.73 (0.57-0.94)로 유의미한 차이를 보임.

Myocardial Infarction가 없었던 경우 IRR (95% CI)이 0.75 (0.60-0.95), Congestive Heart Failure가 없었던 경우 0.78 (0.61-0.99), Peripheral Vascular Disease가 없었던 경우 0.76 (0.58-0.98)로 나타나 유의한 차이가 관찰됨.

Stroke가 없었던 경우 IRR (95% CI)이 0.77 (0.60-0.99), Dementia가 없었던 경우 0.78 (0.62-0.99), Chronic Pulmonary Disease가 없었던 경우 0.73 (0.56-0.96)로 나타나 유의한 차이를 보임.

Rheumatic Disease가 없었던 경우 IRR (95% CI)이 0.68 (0.51-0.91), Peptic Ulcer Disease가 없었던 경우 0.71 (0.53-0.94)로 나타나 유의한 차이가 관찰됨.

Mild Liver Disease가 있는 경우 IRR (95% CI)이 0.61 (0.40-0.92), Diabetes Mellitus가 없었던 경우 0.65 (0.49-0.88), Diabetic Complications가 없었던 경우 0.72 (0.56-0.92)로 나타나 유의한 차이가 관찰됨.

Hemiplegia/Paraplegia가 없었던 경우 IRR (95% CI)이 0.74 (0.59-0.93), Renal Disease가 없었던 경우 0.70 (0.55-0.89), Cancer가 없었던 경우 0.72 (0.56-0.91)로 나타나 유의한 차이가 관찰됨.

Serious Liver Disease가 없었던 경우 IRR (95% CI)이 0.75 (0.59-0.94)이나 있는 경우에도 0.75 (0.59-0.94)로 명확한 차이가 있다고 보기 어려움.

Solid/Metastatic Tumor가 없었던 경우 IRR (95% CI)이 0.74 (0.59-0.93), HIV Infection이 없었던 경우 0.74 (0.59-0.94)로 나타나 유의한 차이가 관찰됨.

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) within 28 days of COVID-19 vaccination, stratified by comorbidities

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
Charlson Comorbidity Index
<5	71	242	58.32	145.33	1.22	1.67	0.73	0.57	0.94
≥5	16	47	12.34	28.92	1.30	1.63	0.80	0.45	1.41
History of Myocardial Infarction
No	87	285	69.81	172.33	1.25	1.65	0.75	0.60	0.95
Yes	0	4	0.85	1.92	0.00	2.08
History of Congestive Heart Failure
No	83	261	65.14	159.43	1.27	1.64	0.78	0.61	0.99
Yes	4	28	5.53	14.82	0.72	1.89	0.38	0.14	1.05
History of Peripheral Vascular Disease
No	69	224	55.22	135.58	1.25	1.65	0.76	0.58	0.98
Yes	18	65	15.45	38.67	1.17	1.68	0.69	0.42	1.16
History of Stroke
No	75	237	59.26	143.98	1.27	1.65	0.77	0.60	0.99
Yes	12	52	11.40	30.27	1.05	1.72	0.61	0.33	1.14
History of Dementia
No	83	261	64.69	159.34	1.28	1.64	0.78	0.62	0.99
Yes	4	28	5.97	14.91	0.67	1.88	0.36	0.13	1.00
History of Chronic Pulmonary Disease
No	65	222	53.49	133.86	1.22	1.66	0.73	0.56	0.96
Yes	22	67	17.17	40.39	1.28	1.66	0.77	0.48	1.23
History of Rheumatic Disease
No	55	210	48.04	124.84	1.14	1.68	0.68	0.51	0.91
Yes	32	79	22.63	49.41	1.41	1.60	0.88	0.59	1.32
History of Peptic Ulcer Disease
No	58	204	48.92	122.04	1.19	1.67	0.71	0.53	0.94
Yes	29	85	21.74	52.21	1.33	1.63	0.82	0.55	1.23
History of Mild Liver Disease
No	61	186	46.06	115.08	1.32	1.62	0.82	0.62	1.08
Yes	26	103	24.61	59.17	1.06	1.74	0.61	0.40	0.92
History of Diabetes Mellitus
No	51	196	45.81	115.08	1.11	1.70	0.65	0.49	0.88
Yes	36	93	24.86	59.17	1.45	1.57	0.92	0.63	1.34
History of Diabetic Complications
No	77	267	64.08	159.69	1.20	1.67	0.72	0.56	0.92
Yes	10	22	6.59	14.57	1.52	1.51	1.00	0.49	2.07
History of Hemiplegia/Paraplegia
No	86	287	70.05	172.92	1.23	1.66	0.74	0.59	0.93
Yes	1	2	0.62	1.33	1.61	1.50	1.07	0.08	13.97
History of Renal Disease
No	78	276	66.32	164.09	1.18	1.68	0.70	0.55	0.89
Yes	9	13	4.35	10.16	2.07	1.28	1.62	0.71	3.68
History of Cancer
No	78	271	65.13	162.04	1.20	1.67	0.72	0.56	0.91
Yes	9	18	5.53	12.21	1.63	1.47	1.10	0.49	2.50
History of Serious Liver Disease
No	87	288	70.44	173.83	1.24	1.66	0.75	0.59	0.94
Yes	0	1	0.23	0.42	0.00	2.37	0.75	0.59	0.94
History of Solid/Metastatic Tumor
No	86	287	70.08	172.88	1.23	1.66	0.74	0.59	0.93
Yes	1	2	0.59	1.37	1.69	1.46	1.16	0.08	16.50
History of HIV Infection
No	87	289	70.67	174.25	1.23	1.66	0.74	0.59	0.94
Yes	0	0	0	0	-	-	-	-	-

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval

(6) 민감도 분석(Sensitivity analysis)

위험발생 구간을 1~14일, 1~42일로 정의하여 민감도 분석을 수행하였을 때 류마티스성 다발근통 발생위험은 위험발생 구간이 1~14일인 경우 IRR (95% CI)이 0.73 (0.53-0.99), 위험발생 구간이 1~42일인 경우 0.80 (0.65-0.97)로 본 분석과 유사한 경향을 나타냄.

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) following COVID-19 vaccination that varied the risk window length

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
Sensitivity (14 days)
Overall	43	333	37.15	209.02	1.16	1.59	0.73	0.53	0.99
1st dose	11	333	14.68	209.02	0.75	1.59	0.47	0.26	0.86
2nd dose	21	255	13.63	153.68	1.54	1.66	0.93	0.60	1.45
3rd dose	11	53	8.80	27.15	1.25	1.95	0.64	0.34	1.22
4th dose	0	0	0	0	-	-	-	-	-
1st/2nd dose	32	333	28.31	209.02	1.13	1.59	0.71	0.49	1.02
Sensitivity (42 days)
Overall	135	241	101.56	144.61	1.33	1.67	0.80	0.65	0.97
1st dose	36	241	36.79	144.61	0.98	1.67	0.59	0.42	0.83
2nd dose	55	188	40.74	111.60	1.35	1.68	0.80	0.60	1.08
3rd dose	44	20	23.98	11.96	1.83	1.67	1.10	0.67	1.79
4th dose	0	0	0	0	-	-	-	-	-
1st/2nd dose	91	241	77.53	144.61	1.17	1.67	0.70	0.56	0.89

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval

류마티스성 다발근통 발생 후 7일 이내 사망한 환자와 코로나19 백신 접종 이전 90일 동안 코로나19 감염 이력이 있는 환자, 류마티스성 다발근통 발생 이전 코로나19 감염 이력이 있는 환자를 제외한 민감도 분석결과에서도 본 분석과 유사한 결과를 보여, 본 분석과 유사한 결과를 보임.

표. Risk of Polymyalgia rheumatica (PMR) by varying the case definition(2)

	No. Event		Person-Years		IR		IRR (95% CI)
	Risk	Control	Risk	Control	Risk	Control	IRR	LCI	UCI
(1) Excluding individuals with death recorded within 7 days from the date of outcome diagnosis
Overall	87	289	70.67	174.25	1.23	1.66	0.74	0.59	0.94
1st dose	23	289	26.81	174.25	0.86	1.66	0.52	0.34	0.79
2nd dose	38	223	27.08	131.32	1.40	1.70	0.83	0.59	1.16
3rd dose	26	38	16.73	18.82	1.55	2.02	0.77	0.48	1.25
4th dose	0	0	0	0	-	-	-	-	-
1st/2nd dose	61	289	53.89	174.25	1.13	1.66	0.68	0.52	0.90
(2) Excluding individuals with COVID-19 within 90 days before vaccination
Overall	87	289	70.67	174.25	1.23	1.66	0.74	0.59	0.94
1st dose	23	289	26.81	174.25	0.86	1.66	0.52	0.34	0.79
2nd dose	38	223	27.08	131.32	1.40	1.70	0.83	0.59	1.16
3rd dose	26	38	16.73	18.82	1.55	2.02	0.77	0.48	1.25
4th dose	0	0	0	0	-	-	-	-	-
1st/2nd dose	61	289	53.89	174.25	1.13	1.66	0.68	0.52	0.90
(3) Excluding individuals history of COVID-19 prior to the date of outcome diagnosis
Overall	87	289	69.97	173.19	1.24	1.67	0.75	0.59	0.94
1st dose	23	289	26.49	173.19	0.87	1.67	0.52	0.34	0.79
2nd dose	38	223	26.70	130.35	1.42	1.71	0.83	0.59	1.17
3rd dose	26	38	16.73	18.82	1.55	2.02	0.77	0.48	1.25
4th dose	0	0	0	0	-	-	-	-	-
1st/2nd dose	61	289	53.19	173.19	1.15	1.67	0.69	0.52	0.90

Polymyalgia rheumatica, PMR; CI, Confidence Interval; IR, Incidence Rate; IRR, Incidence Rate Ratio; LCI, Lower Confidence Interval; UCI, Upper Confidence Interval.

백신 유해사례 인과성 평가 프레임워크

의학한림원 코로나19백신안전성연구센터

Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality (2012)

1. 기전적 근거(mechanistic evidence) 문헌 평가

번호	저자, 발행연도	주요내용	비고
1	Sébastien Ottaviani, et al. (2022) Ottaviani, S., Juge, P. A., Forien, M., Ebstein, E., Palazzo, E., & Dieudé, P. (2022). Polymyalgia rheumatica following COVID-19 vaccination: A case-series of ten patients. Joint bone spine, 89(2), 105334. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2021.105334	프랑스에서 mRNA 코로나19 백신 접종 후 류마티스성 다발근통이 발생한 사례가 10명이 있어 증례보고 되었음. 환자의 평균 연령은 74.5%, 여성이 70%로 백신 접종 후 증상 발현까지 10일(5-15일)이 소요되었으며, 환자는 모두 염증성 통증과 어깨 및 골반에서 경직을 경험함. 이때 환자의 CRP 중앙값은 26mg/L(3-224g/mL)로 관찰되었으며, 어깨, 엉덩이, 골반 등 관련 부위에서 F-FDG 흡수를 보임. BNT162b2 코로나19 백신에는 보조제가 없지만 그자체로 Toll-like receptors (TLRs), 특히 TLR-7 및 TLR-9를 활성화하여 선천 면역을 자극할 수 있음. 이러한 두 수용체는 활동성 류마티스성 다발근통 환자의 단핵세포에서 과발현되어 류마티스성 다발근통 발생에 영향을 줄 가능성을 배제할 수 없음.	BNT162b2 mRNA-1273
2	Atsumu Osada, et al. (2022) Osada, A., Sakuragi, C., Toya, C., & Mitsuo, A. (2022). New-onset Polymyalgia Rheumatica Following the Administration of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Internal medicine (Tokyo, Japan), 61(5), 749–753. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.8651-21	일본에서 80세 여성에서 BNT162b2 백신 2차 접종 후 류마티스성 다발근통이 발생한 사례가 있어 증례보고 되었음. 1차 접종 후 발열, 목뒤, 양쪽 어깨, 엉덩이 등 통증이 10일간 지속되었으며, 2차 접종 직후 증상이 만성화가 된 것으로 보고함. 이때 환자의 CRP 5.83mg/dL, ESR 96mm/h로 확인되었으며, 초음파 검사상 이두근 힘줄과 왼쪽 견봉 아래 삼출물이 발견됨. BNT162b2 백신 접종 후 면역세포에서 TLR7의 발현 증가와 신호전달이 활성화되어 PMR 유발 요인으로서 역할에 대한 가능성을 제시함.	BNT162b2

2. 역학적 근거(epidemiologic evidence) 문헌 평가

번호	저자, 발행연도	주요내용	백신 종류
1	Ursini F, et al. (2023) Ursini F, Ruscitti P, Addimanda O, et al. Inflammatory rheumatic diseases with onset after SARS-CoV-2 infection or COVID-19 vaccination: a report of 267 cases from the COVID-19 and ASD group. RMD Open. 2023;9(2):e003022. doi:10.1136/rmdopen-2023-003022	이탈리아에서 수행한 코로나19와 코로나19 백신 접종 이후 염증성 류마티스 질환의 스펙트럼을 정의하기 위한 연구를 수행함. 코로나19 감염 및 백신 접종 이후 염증성 류마티스 질환이 발병한 환자 중 코로나19 감염군에서 8±5주 추적관찰을 한 결과 28명(21.3%)에서 PMR이 관찰되었으며, 코로나19 백신 접종군에서 14±13주 추적관찰한 결과 46명(33.1%)에서 류마티스성 다발근통이 보고됨.	BNT162b2 mRNA-1273
2	Camille Mettler, et al. (2022) Camille Mettler, Annie-Pierre Jonville-Bera, Aurélie Grandvuillemin, Jean-Marc Treluyer, Benjamin Terrier, Laurent Chouchana, Risk of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica following COVID-19 vaccination: a global pharmacovigilance study, Rheumatology, Volume 61, Issue 2, February 2022, Pages 865–867, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keab756	프랑스 연구진에서 전세계 의약품부작용보고자료 VigiBase를 활용하여 류마티스성 다발근통의 위험을 평가함. 2021년 6월 30일까지 코로나19 백신 1,295,482개 보고서 중 류마티스성 다발근통 사례가 290건이 확인되었으며, 그 중 여성 152명(52.4%)으로 확인됨. 코로나19 백신 접종 후 6일 이내(1-17일) 에 류마티스성 다발근통이 발생한 것으로 보고되었음. 모든 약물과 비교했을 때 코로나19 백신에서 류마티스성 다발근통 ROR값 2.3 (2.0,-2.6)으로 확인됨.	코로나19 백신
3	Kim S, et al. (2024) Kim, S., Bea, S., Choe, SA. et al. Autoimmune disorders reported following COVID-19 vaccination: A disproportionality analysis using the WHO database. Eur J Clin Pharmacol (2024). https://doi.org/10.1007/s00228-023-03618-w	한국 연구진에서 전세계 의약품부작용보고자료 VigiBase를 활용하여 류마티스성 다발근통의 위험을 평가함. 2020년 12월 11부터 2022년 7월 26일까지 코로나19 백신 접종 후 류마티스성 다발근통 보고 사례가 2,398건이 확인되었음. 코로나19 백신 접종 후 4일 이내(1-11일)에 류마티스성 다발근통이 발생한 것으로 보고되었음. 다른 모든 백신과 비교했을 때 코로나19 백신에서 류마티스성 다발근통 ROR값 1.42(1.30-1.55)으로 확인됨.	BNT162b2 mRNA-1273 Ad.26.COV2.S ChAdOx1 nCoV-19

3. 인과성 평가 (causality assessment)

구분	평가 결과
기전적 평가	Strong		Inter- mediate		Low- Intermediate		Weak		Lacking
	BNT162b2 코로나19 백신의 접종은 Toll-like receptors (TLRs)의 발현 증가 및 신호 전달을 활성화하여 PMR 유발 요인으로서 역할에 대한 가능성이 제시됨.
역학적 평가	High (increased risk)	High (decreased risk or no effect)		Moderate (increased risk)		Moderate (decreased risk or no effect)		Limited		Insufficient
	코로나19백신 접종 이후 발생한 류마티스성 다발근통에 대한 의약품 부작용 보고자료 Vigibase, case reports 존재하나, 코로나19 감염자를 배제하고 수행한 SCCS 연구는 없었음. 의약품 부작용 보고자료를 사용한 연구에서 다른 모든 백신과 비교하였을 때 코로나19 백신에서 류마티스성 다발근통의 유의한 위험이 관찰되었으나, 본 연구에서는 코로나19백신과 류마티스성 다발근통에 대해서는 연관성이 있다고 보기 어려움. 따라서, 코로나19 백신과 류마티스성 다발근통 발생 간의 역학적 근거가 불충분하다고 판단함. (Insufficient)
인과성 평가	(CS) Evidence convincingly supports a causal relationship 근거가 인과관계를 설득력 있게 뒷받침함
	(FA) Evidence favors acceptance of a causal relationship 근거가 인과관계의 수용을 선호함
	(I) Evidence is inadequate to accept or reject a causal relationship 근거가 인과관계를 인정하거나 거부하기에 부적절함
	(FR) Evidence favors rejection of a causal relationship 근거가 인과관계의 거부를 선호함
	현재까지 코로나19백신과 류마티스성 다발근통의 인과관계를 확실하게 규명하는 연구결과나 근거는 미미하여 현재로서는 관련성이 근거가 인과관계를 인정하하거나 거부하기에 부적절함(Evidence is inadequate to accept or reject a causal relationship)으로 평가할 수 있음.